方 放, 黃 方, 張 瑗, 錢曉明

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特利加壓素治療超高齡患者感染性休克：36例臨床分析

方 放, 黃 方, 張 瑗, 錢曉明*

（南京軍區(qū)老年病研究中心, 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部病房二科, 南京 210002）

分析特利加壓素治療超高齡（≥80歲）患者感染性休克的療效及不良反應。選擇2010年1月至2013年1月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部病房二科住院的超高齡（≥80歲）感染性休克患者36例，隨機分為兩組，A組18例患者使用多巴胺，其中經(jīng)多巴胺治療無效的患者改用特利加壓素，B組18例患者直接使用特利加壓素，觀察并比較患者治療前及治療后24h的心率、平均動脈壓、尿量、休克指數(shù)和治療3d后血尿素氮、肌酐等，觀察治療效果與不良反應。經(jīng)過治療后，多巴胺組10例有效，8例多巴胺無效患者改用特利加壓素后平均動脈壓較前明顯升高、休克指數(shù)明顯下降，心率升高，差異具有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；18例直接使用特利加壓素組平均動脈壓明顯升高、休克指數(shù)明顯下降，對心率沒有影響，與多巴胺組比較差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。使用多巴胺和特利加壓素對患者尿量的增加差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。所有患者治療3d后腎功能變化不明顯，2例直接使用特利加壓素患者出現(xiàn)壓瘡，其他患者均未見明顯不良反應。特利加壓素治療超高齡（≥80歲）感染性休克的臨床療效優(yōu)于多巴胺，在超高齡感染性休克患者的治療中具有良好的臨床應用前景。

特利加壓素; 感染性休克; 老年人, 80以上

感染性休克是一種病情嚴重、并發(fā)癥多、病死率高的臨床危重癥，是引起臨床危重患者死亡的重要原因。感染性休克危害嚴重，其病死率在30%以上；由于老年人身體器官老化、免疫功能低下，感染相關性疾病高發(fā)，感染性休克在老年人群中更易發(fā)、病死率更高，成為老年患者死亡的重要原因[1?3]。感染性休克的治療要早期積極進行液體復蘇，同時合并應用血管活性藥物以提高和保持組織器官的灌注壓，保證器官血流灌注，多巴胺是治療感染性休克的一線血管活性藥物。然而，臨床發(fā)現(xiàn)部分感染性休克患者出現(xiàn)對多巴胺治療無反應的現(xiàn)象；同時，多巴胺的β受體的興奮作用使心率增快、心肌氧耗增加、心律失常發(fā)生增加；既往認為小劑量多巴胺可能保護腎臟，而大樣本資料研究發(fā)現(xiàn)小劑量多巴胺可增加患者尿量，但對腎臟沒有保護作用[4]。因此，非擬交感胺類的血管加壓素，特別是特利加壓素日益引起了臨床醫(yī)師的關注。本文旨在探討特利加壓素在超高齡患者感染性休克治療中的臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2010年1月至2013年1月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部病房二科住院的超高齡感染性休克早期（病程＜72h）患者36例，患者均為男性，均為肺部感染所誘發(fā)，診斷標準為美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會/重癥監(jiān)護醫(yī)學協(xié)會制訂的感染性休克診斷標準[5]；隨機分為2組，A組使用多巴胺，年齡81～95（87.4±3.8）歲，B組使用特利加壓素，年齡82～95（87.1±4.1）歲，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

按照2008年國際嚴重感染和感染性休克治療指南[6]，除積極抗感染、液體復蘇、營養(yǎng)支持和監(jiān)測血糖等常規(guī)治療外，A組給予多巴胺，根據(jù)血壓監(jiān)測情況調(diào)整用量，最大劑量20μg/（kg·min），若平均動脈壓持續(xù)＜50mmHg（1mmHg＝0.133kPa），改用特利加壓素首劑1mg靜脈注射，隨后1mg靜脈滴注維持4h。B組直接使用特利加壓素首劑1mg靜脈注射，隨后1mg靜脈滴注維持4h。

1.3 數(shù)據(jù)收集

對患者治療前及治療24h的心率、平均動脈壓、尿量、休克指數(shù)進行記錄，治療3d后采靜脈血檢測血尿素氮、肌酐評估患者腎功能變化，同時密切觀察患者各項臨床癥狀和體征變化。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者平均動脈壓、心率、休克指數(shù)、尿量變化

使用多巴胺組（A組）患者與直接使用特利加壓素組（B組）患者治療前平均動脈壓、心率、尿量、休克指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。

A組使用多巴胺后，18例患者的平均動脈壓及尿量較前有所增加，平均心率升高，休克指數(shù)下降（＜0.05；表1）；但仍有8例出現(xiàn)血壓不升高[（39.0±2.9）（38.8±3.2）mmHg，＞0.05]，心率持續(xù)升高[（136.9±7.8）（110.6±5.6）次/min，＜0.05]，將此8例改用特利加壓素，結果平均動脈壓及尿量增加，休克指數(shù)明顯下降（＜0.05；表2），心率恢復至未用多巴胺前水平[（112.2±6.2）（110.6±5.6）次/min，＞0.05]。對比使用多巴胺有效和無效的患者年齡，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。

B組直接使用特利加壓素的18例患者，平均動脈壓、尿量均出現(xiàn)明顯增加，休克指數(shù)明顯下降（＜0.05）；心率較前未見明顯變化。與A組18例使用多巴胺患者比較，特利加壓素組升高平均動脈壓、降低休克指數(shù)療效較好（＜0.05）；相對于多巴胺組心率增加，特利加壓素組對心率影響較小（＜0.05）；在增加尿量方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。18例直接使用特利加壓素患者與8例使用多巴胺無效改用特利加壓素患者比較，各項指標差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表1，表2）。

2.2 兩組患者血尿素氮、肌酐變化

使用多巴胺組（A組）患者與直接使用特利加壓素組（B組）患者治療前血尿素氮、肌酐等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表3）。

治療3d后采靜脈血檢測患者血尿素氮、肌酐，兩組患者與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05；表3），提示多巴胺及特利加壓素短期對腎功能無影響；另外，在B組18例直接使用特利加壓素患者中2例出現(xiàn)壓瘡，經(jīng)停用特利加壓素并積極對癥治療后痊愈。

3 討 論

感染性休克是感染毒素誘發(fā)的全身炎癥反應，臨床病理生理過程復雜，發(fā)病率和死亡率很高。高齡老年人免疫功能低下，肺部感染是老年人群中的常見疾病，是老年多器官衰竭第一位的誘因，由肺部感染誘發(fā)的膿毒癥，繼而發(fā)生休克、多器官功能不全以至衰竭[7?9]。本研究所有對象感染性休克的誘因均為肺部感染，提示肺部感染的控制應更加引起臨床醫(yī)師的重視。嚴重感染和感染性休克的治療常使用多巴胺、多巴酚丁胺等擬交感胺類血管活性藥物作為提高和保持組織器官灌注壓的一線血管活性藥物，并且既往認為小劑量多巴胺可擴張腎和其他內(nèi)臟血管，增加腎小球濾過率，起到腎臟保護效應；然而，近期研究提示小劑量多巴胺只能增加尿量，沒有腎臟保護作用[4]。近年來，人們也觀察到部分感染性休克患者對多巴胺無反應，可能與休克狀態(tài)時、酸堿紊亂時患者產(chǎn)生兒茶酚胺抵抗和外周血管持續(xù)擴張有關；同時，有研究提示血管加壓素可改善感染性休克患者的血管緊張度，減少甚至完全停止兒茶酚胺類藥物的應用，被推薦用于難治性感染性休克的治療[10,11]。

表1 患者平均動脈壓、心率、休克指數(shù)、尿量變化

Group A: patients were treated with dopamine first, and then the ineffective patients received alternative terlipressin treatment; Group B: patients were treated with terlipressin; MAP: mean artery pressure. 1mmHg＝0.133kPa. Compared with before treatment in the same group,*＜0.05; compared with group A(after treatment),＜0.05

表2 多巴胺組多巴胺治療無效后改用特利加壓素患者平均動脈壓、心率、休克指數(shù)、尿量變化

MAP: mean artery pressure. 1mmHg＝0.133kPa. Compared with before alternative terlipressin treatment,P＜0.05

表3 患者血尿素氮、肌酐變化

Group A: patients were treated with dopamine first, and then the ineffective patients received alternative terlipressin treatment; Group B: patients were treated with terlipressin

特利加壓素是一種人工合成的長效血管加壓制劑，注冊內(nèi)用于肝腎綜合征及嚴重消化道出血，其在難治性感染性休克的治療中的作用越來越引起重視。鄭永科等[12]也發(fā)現(xiàn)對多巴胺和去甲腎上腺素無效的難治性休克給予特利加壓素后，患者血流動力學得到改善，平均動脈壓明顯上升，兒茶酚胺藥物使用隨之減少或停用，減少了該類藥物的潛在不良反應。本組18例≥80歲超高齡首選使用多巴胺的感染性休克患者，平均動脈壓、心率、尿量較使用前增高，休克指數(shù)下降；雖然平均動脈壓升高，但是18例患者只有10例出現(xiàn)血壓升高，另外8例血壓持續(xù)低水平，同時心率逐漸升高，表現(xiàn)為對多巴胺無效，此無效與年齡因素無關；改用特利加壓素后，患者平均動脈壓明顯升高，同時心率恢復至未用藥水平。18例直接使用特利加壓素患者在使用24h后，患者平均動脈壓、尿量明顯升高，休克指數(shù)明顯下降，且心率變化不明顯。特利加壓素組與多巴胺組對比，前者在升高血壓、降低休克指數(shù)方面效果更好，并且對心率影響較低。治療3d后采靜脈血檢測血尿素氮、肌酐，所有患者腎功能未見明顯變化，提示多巴胺和特利加壓素對≥80歲超高齡患者腎臟短期功能無明顯影響；有數(shù)據(jù)顯示≥40歲腎小球濾過率每10年約下降10%，由于本研究患者年齡較大，腎功能均有異常，有研究提示特利加壓素可降低血漿腎素濃度，減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，減輕腎臟血管收縮，增加腎臟血流灌注，顯著增加腎小球濾過率，改善腎功能[11,13,14]，選擇特利加壓素治療腎功能異常的超高齡患者可能對改善遠期腎功能有一定作用，但此作用仍需進一步觀察。

另外，我們在18例直接使用特利加壓素的患者中發(fā)現(xiàn)經(jīng)3d治療后有2例患者出現(xiàn)壓瘡，分別在治療后第3天和第4天發(fā)現(xiàn)，經(jīng)停用特利加壓素并對癥治療后痊愈；而在使用多巴胺有效及多巴胺無效改用特利加壓素的患者中未發(fā)現(xiàn)壓瘡；這2例壓瘡可能是特利加壓素收縮血管作用過強導致局部血供不足所引起，鄭永科等[12]也發(fā)現(xiàn)大劑量特利加壓素可致末梢循環(huán)障礙，本研究中未大劑量使用特利加壓素，而可能是老年人對此藥物較敏感所致，具體原因及其不良反應仍需進一步觀察；在本研究中未見前期研究報道的腹痛等并發(fā)癥和一過性心律失常，可能與老年人對疼痛較普通人更不敏感有關。

總之，特利加壓素用于超高齡（≥80歲）患者感染性休克的治療效果優(yōu)于多巴胺，特別是對于多巴胺無效的難治性感染性休克有較好的作用；同時，除2例發(fā)現(xiàn)壓瘡外，未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應，在超高齡感染性休克患者的治療中具有良好的臨床應用前景，注冊外用藥有待謹慎使用于有心血管疾病的老年患者。

[1] 陸惠娜, 梁愛斌. 感染性休克的診治進展[J]. 國際輸血及血液學雜志, 2010, 33(5): 402?405.

[2] Kung HC, Hoyert DL, Xu J,. Deaths: final data for 2005[J]. Natl Vital Stat Rep, 2008, 56(10): 1?120.

[3] 張興虎, 黃 方, 萬文輝, 等. 老年人外周血樹突狀細胞的體外培養(yǎng)及功能研究[J]. 實用老年醫(yī)學, 2009, 23(4): 270?272.

[4] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A,. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012[J]. Crit Care Med, 2013, 41(2): 580?637.

[5] Levy MM, Fink MP, Marshall JC,. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J]. Intensive Care Med, 2003, 29(4): 530?538.

[6] Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM,. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008[J]. Crit Care Med, 2008, 36(1): 296?327.

[7] 方 放, 齊玉琴, 萬文輝, 等. 80歲以上老年多種致病菌肺部感染合并多器官功能不全綜合征的臨床分析[J]. 實用老年醫(yī)學, 2011, 25(2): 131?133.

[8] 齊玉琴, 伏杭江, 陳雪松, 等. 高齡患者肺部感染致多器官功能不全綜合征的臨床分析[J]. 中華保健醫(yī)學雜志, 2011, 13(3): 186?188.

[9] 譚清武, 李慶華, 王春英, 等. 老年慢性疾病對肺部感染并發(fā)老年多器官功能不全綜合征的早期預測價值[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2010, 9(3): 222?225.

[10] Serpa Neto A, Nassar AP, Cardoso SO,. Vasopressin and terlipressin in adult vasodilatory shock: a systematic review and meta-analysis of nine randomized controlled trials[J]. Crit Care, 2012, 16(4): R154.

[11] 戚虎昶, 凌 靜, 盧芳芳. 特利加壓素臨床研究進展[J]. 解放軍藥學學報, 2012, 28(2): 169?172.

[12] 鄭永科, 劉長文, 朱克毅, 等. 特利加壓素在膿毒血癥難治性休克中的應用價值[J]. 浙江臨床醫(yī)學, 2007, 9(4): 455?456.

[13] Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W,. Noradrenalinterlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a prospective, randomized, unblended, pilot study[J]. J Hepatol, 2007, 47(4): 499?505.

[14] 夏坤錕, 張水軍, 吳 陽, 等. 特利加壓素對肝移植受者腎功能的影響[J]. 中華器官移植雜志, 2012, 33(8): 488?490.

（編輯: 周宇紅）

Terlipressin for treatment of very old septic shock patients: 36 cases analysis

FANG Fang, HUANG Fang, ZHANG Yuan, QIAN Xiao-Ming*

(Second Department of Geriatrics, Nanjing General Hospital, Research Center for Geriatrics, Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China)

To investigate the clinical efficiency and adverse effects of terlipressin on septic shock in very old patients(≥80 years old).Thirty-six very old septic shock patients hospitalized in our department from January 2010 to January 2013 were randomly divided into 2 groups. Eighteen patients in group A were treated with dopamine first, and then the ineffective patients received alternative terlipressin treatment. The other eighteen patients in group B were treated with terlipressin. Their heart rate, mean arterial pressure(MAP), urine volume, and shock index before and at 24h after treatment, and blood urea nitrogen and creatinine at 3d after treatment were observed and recorded. The efficiency and adverse effects were also compared and analyzed.After treatment, dopamine was effective for 10 cases in group A, and the left 8 ineffective patients in group A who received alternative terlipressin treatment got significantly elevated MAP, declined shock index, and raised heart rate(＜0.05). In group B, the similar change was observed in the changes of MAP and shock index, but not in the heart rate, and all these were significantly different with those in group A(＜0.05). There was no significant difference in the raised urine volumes between the 2 groups(＞0.05). At 3d after treatment, the renal function of all the patients had no obvious change. Two patients in group B were observed with bedsore. None of adverse effects was observed in the other patients.Terlipressin is superior to dopamine in treatment of septic shock in very old patients(≥80 years old), and has a good prospect of clinical application in septic shock treatment.

terlipressin; septic shock; elderly, over 80 years

(12BJ120).

R631+.4

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00191

2013?03?30;

2013?08?05

全軍保健專項課題（12BJ120）

錢曉明, E-mail: qxm1954@163.com