周宏偉, 古永建, 王志紅, 劉 默, 曹志剛, 彭朝津, 杜 瑜, 楊清明

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地西他濱單藥或聯(lián)合低劑量化療治療老年急性髓系白血病醫(yī)院內(nèi)感染的臨床分析

周宏偉, 古永建, 王志紅, 劉 默, 曹志剛, 彭朝津, 杜 瑜, 楊清明*

（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年血液腫瘤科, 北京 100048）

分析地西他濱單藥或聯(lián)合低劑量化療治療老年急性髓系白血病醫(yī)院內(nèi)感染的臨床特點(diǎn)及易感因素。回顧性分析2009年9月至2012年10月接受地西他濱單藥或聯(lián)合低劑量化療治療的10例老年急性髓系白血病患者醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率、感染部位、致病菌和易感因素等。10例老年患者治療后醫(yī)院內(nèi)感染率為70%，例次感染率為46.7%，感染部位以呼吸系統(tǒng)最多見(jiàn)（占52.4%），致病菌以革蘭陰性桿菌為主。化療后骨髓抑制、粒細(xì)胞減少者感染率明顯增高；與地西他濱聯(lián)合低劑量化療方案比較，地西他濱單藥方案骨髓抑制、粒細(xì)胞減少發(fā)生率和醫(yī)院內(nèi)感染率降低。老年急性髓系白血病患者是醫(yī)院內(nèi)感染的易感人群，骨髓抑制、粒細(xì)胞減少是其易感因素。地西他濱單藥方案治療老年急性髓系白血病可降低醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率。

地西他濱; 老年人; 白血病, 髓樣, 急性; 醫(yī)院內(nèi)感染; 中性粒細(xì)胞減少

急性白血病（acute leukemia，AL）是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，患者骨髓正常造血功能受抑制，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為貧血、感染、出血等。AL患者由于免疫功能低下和反復(fù)化療引起的骨髓抑制，醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率較高，可發(fā)生多次或多部位感染，是血液病常見(jiàn)的死因之一[1]，且在老年AL患者中尤為突出，主要是因?yàn)槔夏昊颊叱：喜⑵渌膊。w能狀態(tài)較差或者器官功能下降?；熎陂g醫(yī)院內(nèi)感染已成為影響老年AL緩解和預(yù)后的重要因素。現(xiàn)對(duì)我科應(yīng)用地西他濱（decitabine，DAC）單藥或聯(lián)合低劑量化療治療10例老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)醫(yī)院內(nèi)感染臨床特點(diǎn)，探討醫(yī)院內(nèi)感染易感因素及防治措施。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2009年9月至2012年10月在解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年血液腫瘤科住院并接受DAC單藥或聯(lián)合低劑量化療治療的老年AML患者10例，經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)（morphology，immunology，cytogenetics and molecular biology，MICM）檢查確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照法-美-英（French-American-British，F(xiàn)AB）協(xié)作組和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分型標(biāo)準(zhǔn)（非急性早幼粒細(xì)胞白血病，骨髓中原始細(xì)胞≥20%），中位年齡75（60～84）歲，男4例、女6例。按照2001年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[2]進(jìn)行醫(yī)院內(nèi)感染病例的診斷。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案及觀察指標(biāo) 本組10例患者采用低劑量DAC單藥或聯(lián)合低劑量化療方案：DAC 20mg/m2第1—5天單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物（1/10～1/3標(biāo)準(zhǔn)劑量）第3—9天，每4周為1個(gè)療程。根據(jù)患者的卡氏評(píng)分（Karnofsky，KPS）、AML的危險(xiǎn)分層：年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞遺傳學(xué)異常等選擇是否聯(lián)合化療、化療方案及化療藥物劑量，并根據(jù)前一療程治療療效及并發(fā)癥等情況進(jìn)行調(diào)整。如KPS＞60分者可選擇聯(lián)合化療，AML的危險(xiǎn)因素越多、積分越高者所選擇化療方案的強(qiáng)度及化療藥物劑量越高。所有10例老年AML患者共接受DAC單藥方案治療19個(gè)療程，DAC聯(lián)合低劑量化療方案治療26個(gè)療程，共計(jì)45個(gè)療程。注意隔離，病房每日定時(shí)消毒，患者注意個(gè)人衛(wèi)生，藥物漱口，坐浴，部分患者口服磺胺甲 唑、諾氟沙星及阿昔洛韋預(yù)防感染。參照10例患者的體溫、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)檢查和影像學(xué)資料等對(duì)醫(yī)院內(nèi)感染率、感染部位、致病菌及外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)（absolute neutophil count，ANC）等臨床資料進(jìn)行分析，重點(diǎn)分析DAC單藥或聯(lián)合低劑量化療方案對(duì)ANC以及醫(yī)院內(nèi)感染的影響。

1.2.2 標(biāo)本來(lái)源及培養(yǎng) 根據(jù)患者具體情況采取血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)及分泌物培養(yǎng)，其中血液培養(yǎng)在發(fā)病初期1～2d內(nèi)或發(fā)熱高峰時(shí)采集，最好在應(yīng)用抗生素前采集，如已有中心靜脈置管則自外周靜脈及中心靜脈導(dǎo)管采集雙份血標(biāo)本。培養(yǎng)標(biāo)本，藥敏試驗(yàn)采用VITEK2 compact微生物鑒定/藥敏分析系統(tǒng)測(cè)定，結(jié)果按照臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)（CLSI，2009）M100-S19E文件[3]規(guī)定的判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率

10例老年AML患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染7例，感染率為70%，合計(jì)21例次，例次感染率為46.7%。其中DAC單藥治療19個(gè)療程，發(fā)生感染5例次，例次感染率為26.3%。該組老年AML患者的一般情況、用藥方案及醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生情況見(jiàn)表1。

2.2 感染部位分布

21例次感染中呼吸系統(tǒng)感染11例次（占52.4%，其中血?dú)夥治鎏崾竞粑ソ?例次），面部軟組織感染1例次，肛周感染1例次，菌血癥1例次，中耳炎1例次，鼻部感染1例次，泌尿系統(tǒng)感染2例次（9.52%），未明確感染部位（粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱）4例次（19.0%），其中≥2個(gè)部位感染1例次。

2.3 醫(yī)院內(nèi)感染的病原體分布情況

21例次感染均送檢血、痰、尿、糞、咽腔分泌物等病原學(xué)檢查，檢出細(xì)菌16株，其中革蘭陰性桿菌8株、革蘭陽(yáng)性球菌2株、真菌1株。細(xì)菌來(lái)源：痰培養(yǎng)13株（81.25%），分別是銅綠假單胞菌2株，白色念珠菌2株，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、惡臭假單胞菌、睪酮叢毛單胞菌、褪色（粘質(zhì)）沙雷菌、溶血葡萄球菌及屎腸球菌各1株；尿液培養(yǎng)2株（12.5%），包括大腸埃希菌1株、屎腸球菌1株；血培養(yǎng)1株（6.25%），為肺炎克雷伯菌1株。

2.4 粒細(xì)胞減少癥、聯(lián)合低劑量化療與醫(yī)院內(nèi)感染關(guān)系

本組10例患者共接受化療45個(gè)療程：36例次發(fā)生粒細(xì)胞減少癥（ANC＜2.0×109/L），16例次（44.4%）發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染；9例次未發(fā)生粒細(xì)胞減少癥（ANC≥2.0×109/L），其中2例次（22.2%）發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染。與化療后未發(fā)生粒細(xì)胞減少癥患者比較，發(fā)生粒細(xì)胞減少癥患者的醫(yī)院內(nèi)感染率明顯增高（＜0.05）。在共計(jì)45個(gè)療程的治療中：地西他濱單藥方案19個(gè)療程，13例次（68.4%）發(fā)生粒細(xì)胞減少，5例次（26.3%）發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染；地西他濱聯(lián)合低劑量化療方案26個(gè)療程，23例次（88.5%）發(fā)生粒細(xì)胞減少，14例次（60.9%）發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染；與地西他濱聯(lián)合低劑量化療相比，地西他濱單藥治療后粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率減低，醫(yī)院內(nèi)感染率亦明顯降低（＜0.05）。

表1 老年AML患者的一般情況、用藥方案及醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生情況

AML: acute myeloid leukemia; DAC: decitabine; H: homoharringtonine; Mito: mitoxantrone; VP-16: etoposide; Ara-c: cytarabine; G: granulocyte colony-stimulating factor; Acla: aclacinomycin

3 討 論

AML是臨床上常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率隨年齡增加而上升，如40歲年齡段的發(fā)病率為1/100 000，而年齡＞75歲的發(fā)病率為15/100 000，中位發(fā)病年齡為65歲[4]。近30年，AML的治療取得了較大進(jìn)步[5]，但是目前老年患者的治療選擇仍很有限，并且預(yù)后很差。常規(guī)的蒽環(huán)類抗生素和阿糖胞苷誘導(dǎo)化療只在少數(shù)能夠接受高強(qiáng)度治療的老年患者中獲得較為持久的緩解，緩解率在50%左右，但毒性反應(yīng)很強(qiáng)烈[6,7]。由于AL患者血中抗入侵細(xì)菌的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞出現(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量的改變，機(jī)體免疫力低下，感染機(jī)會(huì)增加，尤其在聯(lián)合化療后，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少，使機(jī)體免疫力進(jìn)一步減低，加之化療藥物對(duì)皮膚黏膜的損害，增加細(xì)菌的侵入、滋生機(jī)會(huì)，誘發(fā)口腔、呼吸道、泌尿道、消化道等感染。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，老年急性白血病醫(yī)院內(nèi)感染率為76.9%～78.9%，例次感染率為70.1%～87.5%[8?10]，而本組患者應(yīng)用DAC單藥或聯(lián)合低劑量化療方案治療后醫(yī)院內(nèi)感染率為70%，例次感染率為46.7%，進(jìn)一步分析提示DAC單藥治療的醫(yī)院內(nèi)感染率進(jìn)一步降低，例次感染率僅為26.3%，說(shuō)明應(yīng)用DAC單藥或聯(lián)合低劑量化療方案治療老年AML在提高有效率（60%）的基礎(chǔ)上，明顯降低了醫(yī)院內(nèi)感染率，改善了患者的生存質(zhì)量。

本研究顯示老年AML患者感染發(fā)生的部位以呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)（52.4%），其次為泌尿系統(tǒng)感染（9.52%），考慮可能與老年患者體力狀況差，一旦感染臥床時(shí)間長(zhǎng)，排除口腔及氣道分泌物的能力下降有關(guān)。在病原菌方面，以革蘭陰性桿菌為主。本研究顯示隨著中性粒細(xì)胞的下降，老年AML治療后醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生率顯著增高，表明骨髓抑制、外周血中性粒細(xì)胞減少是老年AML患者醫(yī)院內(nèi)感染的易感因素；與DAC聯(lián)合低劑量化療方案比較，DAC單藥治療老年AML后粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率減低（88.5%68.4%），醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生率亦明顯降低（60.9%26.3%，＜0.05）。AL化療后進(jìn)入粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏期，一旦發(fā)生感染，來(lái)勢(shì)兇猛，很難控制，因此臨床需積極采用廣譜、高效、聯(lián)合的抗菌藥物，尤其是三代頭孢菌素和碳?xì)涿赶╊惖葟V譜抗生素，有時(shí)甚至需聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物。

去甲基化藥物DAC的問(wèn)世為老年AML的治療提供了新的策略和思路。Cashen等[11]關(guān)于DAC一線治療老年AML多中心、Ⅱ期臨床研究顯示總體緩解率為25%，總體中位生存期為7.7個(gè)月，粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的占29%，肺部感染發(fā)生率為11%。本組患者治療方案中DAC的給藥方式與上述Ⅱ期臨床試驗(yàn)一致，不同之處在于部分患者聯(lián)合應(yīng)用了低劑量傳統(tǒng)化療藥物，結(jié)果顯示該組患者的總體有效率為60%，中位總生存期為11.5個(gè)月，優(yōu)于上述研究結(jié)果，療效提高的主要原因考慮與低劑量化療藥物的應(yīng)用有關(guān)，但隨之而來(lái)的治療相關(guān)并發(fā)癥（主要為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和肺部感染）發(fā)生率亦明顯增高，治療后血象恢復(fù)時(shí)間亦延長(zhǎng)，因而需進(jìn)一步探索和研究更為有效的老年AML的治療方案，以期促進(jìn)血象早期恢復(fù)、降低治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥并進(jìn)一步提高老年AML的緩解率。

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（編輯: 張青山）

Clinical analysis on nosocomial infection in elderly acute myeloid leukemia patients treated by decitabine alone or with low-dose chemotherapy

ZHOU Hong-Wei, GU Yong-Jian, WANG Zhi-Hong, LIU Mo, CAO Zhi-Gang, PENG Chao-Jin, DU Yu, YANG Qing-Ming*

(Department of Geriatric Hematology and Oncology, the First Affiliated Hospital Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China)

To investigate the clinical characteristics and susceptible factors of nosocomial infection in the elderly patients with acute myeloid leukemia(AML) treated by decitabine alone or with low-dose chemotherapy.A retrospective analysis was carried out on 10 elderly patients with AML who were treated by decitabine with or without low-dose chemotherapy in our department from September 2009 to October 2010. The incidence of nosocomial infection, most commonly infected sites, pathogenic bacteria and the susceptible factors were collected and analyzed in the cohort during the chemotherapeutic period.The incidence of nosocomial infection was 70%, and case infection rate was 46.7% in this study. The most commonly infected site was respiratory system, accounting for 52.4%, and the common pathogenic bacteria were mainly Gram-negative ones. There was a markedly increased infection rate in the patients with myelosuppression and neutropenia. The incidence of myelosuppression and neutropenia was lower in the regimen of single decitabine than that in the schedule of decitabine combined with low-dose chemotherapy.The elderly patients with AML are susceptible to nosocomial infection. Myelosuppression and neutropenia are the susceptible factors for the infection. Exclusive decitabine regimen reduces the incidence of nosocomial infection in these elderly patients.

decitabine; aged; leukemia, myeloid, acute; nosocomial infection; neutropenia

R733.7; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00184

2013?07?17;

2013?09?10

楊清明, E-mail: yangqm@medmail.com.cn