彭登高,卿國忠,唐 卓,尹 劍,李 霖

嚴(yán)重膿毒癥是入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者死亡的最常見原因。近年研究表明,膿毒癥患者高血糖的發(fā)生源自感染后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和炎性遞質(zhì)釋放過度而造成的代謝紊亂,胰島素抵抗(IR)是引起血糖升高的最直接原因[1]。連續(xù)性血液凈化(CBP)應(yīng)用于膿毒癥患者的治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要進(jìn)展[2],CBP治療能清除炎性遞質(zhì),持續(xù)、穩(wěn)定地控制水、電解質(zhì)及酸堿平衡,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但CBP治療能否通過其特有的清除作用改善IR而利于膿毒癥導(dǎo)致的高血糖的控制,目前關(guān)于這方面的研究報道較少。本研究通過觀察嚴(yán)重膿毒癥患者CBP治療前后血糖水平、IR以及炎性遞質(zhì)的改變,探討其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2012年6月收住我院ICU并伴有應(yīng)激性高血糖需CBP治療的嚴(yán)重膿毒癥患者共24例,均符合嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。24例患者中男13例,女11例；年齡37～78歲,平均(51.5±13.3)歲。原發(fā)?。焊骨桓腥竞喜⒛摱景Y休克6例,肺部感染合并膿毒癥休克5例,泌尿系感染合并膿毒癥休克4例,嚴(yán)重創(chuàng)傷合并感染、多器官功能障礙綜合征(MODS)3例,重癥膽管炎合并膿毒癥休克2例,慢性支氣管炎合并肺部感染、呼吸衰竭、心力衰竭2例,腦卒中合并肺部感染、MODS 2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有明確糖尿病病史或空腹血糖調(diào)節(jié)受損、糖耐量異常患者,長期口服類固醇激素、腫瘤晚期以及胰腺相關(guān)疾病患者。所有患者入住ICU第1天均測定糖化血紅蛋白以排除既往未發(fā)現(xiàn)的糖尿病。

1.2 研究方法

1.2.1 集束化治療 所有患者在積極治療原發(fā)病的同時,參照《2008年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》給予集束化治療[4]：早期液體復(fù)蘇、使用強(qiáng)效廣譜抗生素、血管活性藥物穩(wěn)定循環(huán)、機(jī)械通氣與呼吸機(jī)支持、必要時輸注濃縮紅細(xì)胞使血細(xì)胞比容≥30%、靜脈營養(yǎng)、血糖監(jiān)測與控制、CBP治療。

1.2.2 血糖控制 所有患者入住ICU后參照《2008年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》血糖控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行血糖控制[4]：普通胰島素微泵靜脈注射,控制血糖水平維持在6.1～8.3 mmol/L。所用胰島素濃度為1 U/ml,平均1～2 h進(jìn)行毛細(xì)血管全血糖監(jiān)測,根據(jù)患者血糖水平調(diào)節(jié)胰島素注射速度及用量,防止低血糖的發(fā)生。分別于CBP治療開始前清晨及治療結(jié)束后第2天清晨空腹靜脈采血,抽血前6 h停用葡萄糖注射液、靜脈營養(yǎng)液和胰島素,必要時給予平衡液補(bǔ)充。整個研究過程中所有患者避免應(yīng)用生長激素、胰高血糖素等。

1.2.3 檢測方法 采用己糖激酶法檢測空腹血糖(FPG)水平,放射免疫法檢測空腹胰島素(FIN)水平,化學(xué)發(fā)光法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。計算患者CBP治療前、治療后24 h葡萄糖輸入量與胰島素用量比值(G/I),采用穩(wěn)態(tài)模型評估法(HOMA)計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×FIN/22.5。

1.2.4 CBP治療 采用德國產(chǎn)Fresenius Medical Care ADM08/ABM血濾系統(tǒng),濾器為Fresenius Ultraffux AV600。采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)前稀釋方式,血流量150～250 ml/min,置換液流量25～45 ml·h-1·kg-1,置換液配方根據(jù)南京軍區(qū)總醫(yī)院配方并結(jié)合患者情況適當(dāng)調(diào)整。普通肝素抗凝,首次劑量25～50 U/kg,維持量750～1 500 U/h,根據(jù)活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT)調(diào)整肝素用量。

2 結(jié)果

2.1 CBP治療前后患者FPG、FIN水平及HOMA-IR、G/I變化 所有患者經(jīng)CBP治療后FPG、FIN水平及HOMA-IR較治療前明顯下降,G/I較治療前明顯上升,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

2.2 CBP治療前后患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6和TNF-α水平變化 所有患者經(jīng)CBP治療后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表2)。

表1 24例患者CBP治療前后FPG、FIN水平及HOMA-IR、G/I比較

注：FPG=空腹血糖,FIN=空腹胰島素,HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù),G/I=葡萄糖輸入量與胰島素用量比值

表2 24例患者CBP治療前后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白,IL-6=白介素6,TNF-α=腫瘤壞死因子α

3 討論

膿毒癥患者常存在不同程度的IR、高血糖及炎性遞質(zhì)失衡等,嚴(yán)重危害著患者的預(yù)后,是增加患者病死率的危險因素[4]。高血糖是嚴(yán)重感染發(fā)生后體內(nèi)代謝紊亂的重要標(biāo)志,分解代謝活躍與急性期IR可直接造成血糖升高。急性期IR和繼發(fā)的高血糖作為應(yīng)激后機(jī)體代謝調(diào)整的一種自身適應(yīng)性機(jī)制,其本質(zhì)是滿足炎癥反應(yīng)與組織修復(fù)的代謝底物供應(yīng)[5]。一旦發(fā)生急性期IR,其直接后果是胰島素失去對肝糖原新生的抑制和對循環(huán)中葡萄糖處理的促進(jìn)能力,臨床上的一些干預(yù)措施如營養(yǎng)支持、葡萄糖液體輸注及部分藥物亦可能加重這種代謝紊亂,這勢必影響膿毒癥治療過程中外源性胰島素的使用量[6]。目前,針對膿毒癥IR和高血糖的胰島素強(qiáng)化治療策略及其實際臨床效果尚存在較大的爭議[7-9]。姚詠明等[10]研究發(fā)現(xiàn),過度釋放的炎性遞質(zhì)在膿毒癥IR的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色,極有可能是直接損害胰島素信號傳遞的最主要因素。因此,充分闡明IR的病理生理機(jī)制,探尋新的治療模式以改善IR和控制高血糖是嚴(yán)重膿毒癥治療的關(guān)鍵。

近年來,CBP治療得到了飛速發(fā)展[11],其應(yīng)用范圍已超出了腎臟替代的局限性,演變?yōu)榘▏?yán)重膿毒癥在內(nèi)的各種危重癥患者的重要支持療法[12-14]。TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等是由單核-巨噬細(xì)胞和損傷組織釋放的促炎性遞質(zhì),嚴(yán)重膿毒癥時這些因子大量釋放并形成逐級放大的“瀑布樣”鏈?zhǔn)椒磻?yīng),可引發(fā)失控性全身炎癥反應(yīng)和急性期IR。因此,抑制過度的炎癥反應(yīng)并清除超量的炎性遞質(zhì)是非常重要的。CBP治療能夠持續(xù)地清除細(xì)胞因子、炎性遞質(zhì)、氧自由基、補(bǔ)體活化成分等[15],平衡機(jī)體免疫系統(tǒng)[16],修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞[17],保護(hù)心、腎、肝、肺等器官,且對血流動力學(xué)影響較小,更加符合人體生理。因此,理論上來說,CBP治療可能通過抑制過度的炎癥反應(yīng)、清除超量的炎性遞質(zhì)、改善IR而有利于膿毒癥高血糖的控制。

本研究結(jié)果顯示,納入的24例嚴(yán)重膿毒癥患者均存在不同程度的IR、應(yīng)激性高血糖及炎性遞質(zhì)失衡。經(jīng)CBP治療后,患者FPG、FIN水平及HOMA-IR明顯下降,G/I明顯升高,而反映膿毒癥全身炎癥反應(yīng)程度的急性期蛋白hs-CRP水平和促炎性遞質(zhì)IL-6、TNF-α水平明顯下降。經(jīng)CBP治療后機(jī)體肝糖原分解與糖異生減弱、組織葡萄糖利用率升高、外源性胰島素的需求量相對減少、全身失控性炎癥反應(yīng)得以抑制、炎性遞質(zhì)清除量增多、胰島素敏感性亦有所恢復(fù),表明CBP治療可能通過清除超量的促炎性遞質(zhì)如IL-6、TNF-α,抑制過度的炎癥反應(yīng),改善IR而降低嚴(yán)重膿毒癥繼發(fā)的高血糖,這可能是CBP治療嚴(yán)重膿毒癥的作用機(jī)制之一。

綜上所述,CBP治療可以降低嚴(yán)重膿毒癥患者血糖水平,改善胰島素抵抗,其機(jī)制可能與清除超量的炎性遞質(zhì)有關(guān)。但膿毒癥不同的病程階段炎癥反應(yīng)的特點不同,早期以全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)為主,進(jìn)一步發(fā)展可能以代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)或混合性拮抗反應(yīng)綜合征(MARS)為主,與此相應(yīng)的血糖代謝和IR程度亦會有所差異。而CBP治療可影響嚴(yán)重膿毒癥患者外源性胰島素需求量,因此,在治療過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者血糖,合理使用胰島素。由于條件限制,本研究未檢測CBP治療前后抗炎性遞質(zhì)如IL-4、IL-10等,未能具體闡述CBP治療對嚴(yán)重膿毒癥不同病程階段血糖代謝和IR的影響,有待于進(jìn)一步研究。

1 Van Cromphaut SJ,Vanhorebeek I,Van den Berghe G.Glucose metabolism and insulin resistance in sepsis[J].Curr Pharm Des,2008,14(19)：1887-1899.

2 Sakata H,Yonekawa M,Kawamura A.Blood purification therapy for sepsis[J].Transfus Apher Sci,2006,35(3)：245-251.

3 朱建民,賀春燕,胡云衢,等.胰島素強(qiáng)化治療對急診重癥監(jiān)護(hù)病房危重病患者預(yù)后的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(12)：4061-4062.

4 Dellinger RP,Levy MM,Carlet JM,et al.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2008[J].Crit Care Med,2008,36(1)：296-327.

5 Dhar A,Castillo L.Insulin resistance in critical illness[J].Curr Opin Pediatr,2011,23(3)：269-274.

6 Mayer K,Weigand MA,Seeger W.How much insulin does the critical ill need？[J].Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther,2011,46(4)：276-282.

7 NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Chittock DR,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13)：1283-1297.

8 顏默磊,嚴(yán)靜,蔡國龍,等.強(qiáng)化胰島素治療老年膿毒癥114例臨床分析[J].中華老年多器官疾病雜志,2010,9(1)：61-64.

9 Ling Y,Li X,Gao X.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Eur J Intern Med,2012,23(6)：564-574.

10 姚詠明,盛志勇.進(jìn)一步提高對嚴(yán)重膿毒癥胰島素抵抗的認(rèn)識[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志,2007,2(12)：705-707.

11 劉君玲.連續(xù)性血液凈化技術(shù)在膿毒癥中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國血液凈化,2011,10(1)：44-46.

12 Hirasawa H.Indications for blood purification in critical care[J].Contrib Nephrol,2010(166)：21-30.

13 張英謙，郝京霞，黃波，等.連續(xù)性血液凈化在小兒急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征治療中的應(yīng)用研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(10)：3476.

14 邱昌建,向翠芝,梁尾.多器官功能不全合并急性腎損傷連續(xù)性血液凈化的臨床研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，17(12)：1747-1749.

15 Hongliang T,Rong Z,Xiaojing W,et al.The Effects of Continuous Blood Purification for SIRS/MODS Patients：A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].ISRN Hematol,2012(2012)：986795.

16 龐曉璐,王麗麗,孟凡茹,等.連續(xù)性血液凈化治療對全身炎癥反應(yīng)綜合征及膿毒癥患者細(xì)胞免疫功能的影響[J].免疫學(xué)雜志,2012,28(4)：329-332.

17 Han SS,Sun T,Li Z,et al.Effect of continuous blood purification on endothelial cell function in patients with severe sepsis[J].Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,2011,23(2)：81-84.