陳 麗，吳本清，程涵蓉，唐 沂，吳 俊，燕旭東，涂惠英

B族鏈球菌(GBS)又稱無乳鏈球菌，是新生兒期嚴重感染性疾病的主要致病菌之一，近年來發(fā)病率有上升的趨勢，可造成新生兒嚴重的全身感染，其病情兇險，部分患兒會有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其研究在圍生醫(yī)學中占有重要的地位。新生兒GBS感染分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種，早發(fā)型于出生1周內(nèi)發(fā)病，晚發(fā)型于出生后7 d～ 3個月發(fā)病。我院兩年來共收治5例GBS敗血癥合并化膿性腦膜炎新生兒，現(xiàn)將診治過程報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010—2012年我院新生兒重癥監(jiān)護病房收治、血培養(yǎng)陽性確診的GBS敗血癥合并化膿性腦膜炎患兒5例。新生兒敗血癥診斷標準參照《新生兒敗血癥診療方案》[1]，新生兒化膿性腦膜炎診斷標準參照《實用新生兒學(第4版)》。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 患兒均于出現(xiàn)臨床癥狀后即轉(zhuǎn)入我院新生兒重癥監(jiān)護病房，入院后即行血氣、血常規(guī)、血生化檢查并監(jiān)測其變化。監(jiān)測發(fā)病當時及72 h的C反應(yīng)蛋白(CRP)，血培養(yǎng)采血均在抗生素使用前、抽血時嚴格消毒，血培養(yǎng)回報陽性者即行腦脊液檢查。

1.2.2 影像學檢查 患兒入院當日均行胸部X線檢查，入院72 h內(nèi)行床邊顱腦B超檢查，出院時行顱腦磁共振(MRI)檢查。

1.2.3 分析方法 回顧性分析GBS敗血癥合并化膿性腦膜炎患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、影像學檢查結(jié)果、治療與轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 我院同期收治新生兒6 280例，14例檢出GBS敗血癥，其中5例行腦脊液檢查顯示化膿性腦膜炎，其中男2例，女3例。均為順產(chǎn)，足月兒，出生史無異常。

2.2 臨床表現(xiàn) 5例GBS敗血癥合并化膿性腦膜炎患兒中，1例早發(fā)型病例以黃疸為最初表現(xiàn)，不伴神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀及體征，入院第2天出現(xiàn)發(fā)熱；4例為晚發(fā)型病例，均以發(fā)熱為最初表現(xiàn)，其中1例伴有哭鬧時口角歪斜，1例伴有目光凝視，2例伴反應(yīng)遲鈍。其中4例患兒母親無明確感染病史，1例患兒母親有乳腺炎(見表1)。

2.3 實驗室檢查結(jié)果 2例患兒白細胞計數(shù)<5×109/L，1例白細胞計數(shù)>20×109/L，2例正常；1例血小板計數(shù)<100×109/L，余4例正常；5例患兒血紅蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及腎功能均正常；5例患兒CRP均升高，其中1例入院時正常，但72 h復(fù)查時明顯增高；5例患兒胸部X線均提示肺部感染；血培養(yǎng)均在24 h內(nèi)報GBS陽性，其中4例在12 h內(nèi)報陽性，1例在22 h內(nèi)報陽性；5例患兒對青霉素及萬古霉素全部敏感；5例患兒腦脊液呈不同程度的蛋白增高、糖降低(見表1)。

2.4 影像學檢查結(jié)果 3例患兒顱腦B超提示：雙側(cè)側(cè)腦室中度擴大，腦實質(zhì)輕度彌漫性回聲增強；2例雙側(cè)腦室旁白質(zhì)回聲增強。2例患兒顱腦MRI提示有腦軟化灶，1例有少許出血灶，2例正常(見表1)。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 經(jīng)抗生素治療及對癥支持治療后，5例患兒均存活。其中3例使用萬古霉素，2例使用青霉素+美羅培南。出院時行聽力篩查及腦干誘發(fā)電位檢查，均通過。隨訪1年，其中4例患兒生長發(fā)育正常，1例出現(xiàn)運動發(fā)育滯后。

表1 5例患兒臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，MRI=核磁共振

3 討論

GBS是一種革蘭陽性球菌，常定植于人泌尿生殖道及胃腸道，同時也可定植于嬰幼兒上呼吸道。新生兒GBS感染分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種。早發(fā)型于出生1周內(nèi)發(fā)病，病原菌來自于母親感染或泌尿生殖系統(tǒng)定植，約占新生兒GBS感染的80%，以肺炎、敗血癥和腦膜炎為臨床特征。晚發(fā)型指出生后7 d～ 3個月發(fā)生的感染，與產(chǎn)科危險因素無關(guān)，病原菌部分來自于母親生殖系統(tǒng)細菌定植，多表現(xiàn)為細菌性腦膜炎。盡管近年來產(chǎn)前預(yù)防使用抗生素與新生兒監(jiān)護病房的發(fā)展，GBS敗血癥合并化膿性腦膜炎的死亡率還是很高，約30%的存活患兒遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。

引起新生兒敗血癥的多數(shù)病原可導致新生兒化膿性腦膜炎，GBS是發(fā)達國家最常見的引起新生兒化膿性腦膜炎的細菌[3-4]，歐美國家已有大量研究報道新生兒GBS感染。以往認為中國新生兒GBS感染很少見，然而，近年來在我國產(chǎn)科和新生兒科發(fā)現(xiàn)GBS是新生兒期感染的重要病原菌之一，國內(nèi)外部分地區(qū)發(fā)病率有上升的趨勢。而且晚發(fā)型發(fā)病率有增高的趨勢，但病因尚不明確[5]。Edmond等[6]Meta分析顯示，3個月內(nèi)活產(chǎn)嬰兒平均發(fā)病率為0.053%，平均病死率9.600%。早發(fā)型發(fā)病率為0.043%，平均病死率為12.100%，比晚發(fā)型病例高2倍。新生兒由于特異性及非特異性免疫力相對缺陷，血-腦脊液屏障功能差，感染不易局限，易透過血-腦脊液屏障，會產(chǎn)生不同于其他年齡階段化膿性腦膜炎的神經(jīng)病理改變。GBS表面的拋錨蛋白黏附于上皮及內(nèi)皮細胞是感染過程，通過血-腦脊液屏障的關(guān)鍵步驟[2]。急性期改變常見于腦水腫、腦室膜炎、腦膿腫、動靜脈栓塞、硬膜下積液等，慢性期改變常見于腦積水、腦萎縮等，部分患兒會永久遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

該5例患兒的共同點為均為足月兒，適于胎齡兒，均為順產(chǎn)，出生情況良好，血培養(yǎng)報陽時間在24 h內(nèi)，對青霉素及萬古霉素全部敏感，均予敏感抗生素及綜合治療后存活。這與以往報道多見于早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量、胎膜早破超過18 h、男性、出生時需要復(fù)蘇等并不一致[4-5，7]。有研究報道，胎齡與GBS腦炎發(fā)生率、GBS分型、腦脊液結(jié)果、并發(fā)癥及存活率并無差別，但是死亡病例多為早產(chǎn)兒[3，8]。4例晚發(fā)型病例均有發(fā)熱的表現(xiàn)，有母乳喂養(yǎng)史，3例患兒母親無感染證據(jù)，考慮與母親GBS定植有關(guān)。另外1例母親患乳腺炎。近年來母乳受污染引起晚發(fā)型感染病例相關(guān)的報道逐漸增多[910]。 Levent等[11]和Libster等[12]研究表明，入院時有癲癇發(fā)作，昏迷或淺昏迷，低血壓，白細胞計數(shù)<5 000 mm3，中性粒細胞絕對數(shù)<1 000/mm3，腦脊液蛋白>300 mg/dl，或糖濃度<20 mg/dl，是死亡的重要危險因素，其中癲癇發(fā)作是最重要的預(yù)測指標。而出院時有異常神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，聽力篩查未通過，腦影像學異常改變，提示后期死亡或致殘的可能性大。早期腦影像學改變不能提示預(yù)后，但經(jīng)治療后的影像學顯示梗死，腦積水或腦軟化灶，很可能有后遺癥，但也有部分患兒表現(xiàn)正常。先入院的2例患兒入院時有神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，白細胞計數(shù)均<5×109/L，腦脊液蛋白>300 mg/L，糖濃度<0.2 mmol/L，但均無癲癇發(fā)作或昏迷，由此可見，癲癇發(fā)作和昏迷都是死亡的重要預(yù)測指標。5例患兒中2例入院時病情最重，其神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀表現(xiàn)為意識模糊，目光凝視，并有感染性休克，彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)表現(xiàn)，予萬古霉素治療3周后再予青霉素治療2周，出院時無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，腦干誘發(fā)電位通過，但MRI表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)廣泛軟化。隨訪至1歲時，仍表現(xiàn)為運動發(fā)育落后，在做康復(fù)治療。其余4例出院時無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀體征，腦干誘發(fā)電位通過，其中1例MRI提示左側(cè)額葉深部及右側(cè)基底核區(qū)腦軟化灶形成，但隨訪時生長發(fā)育基本正常。長期預(yù)后有待繼續(xù)隨訪觀察?？梢?，出院時的影像學改變對預(yù)后有參考意義。

關(guān)于如何預(yù)防GBS感染國外已做了大量研究，產(chǎn)前產(chǎn)時用抗生素患兒早發(fā)型發(fā)病率為0.023%[13]，而未產(chǎn)前預(yù)防則發(fā)病率為0.075%，但對晚發(fā)型沒有影響[14]。GBS Ⅲ型是最常見的病原菌，占48.9%，其次是Ⅰa型(22.9%)、Ⅰb型(7.0%)、Ⅱ型(6.2%)和 Ⅴ型(9.1%)。因此，Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型疫苗能覆蓋全球多數(shù)GBS感染[6]。

綜上所述，新生兒GBS敗血癥合并化膿性腦膜炎發(fā)病率逐年上升，臨床特點與既往報道并不一致，病情兇險，嚴重危害新生兒的健康，目前尚無有效的預(yù)防方案，需引起重視。對于可疑患兒應(yīng)早期進行血培養(yǎng)確定病原菌，行腦脊液檢查，盡早用敏感抗生素治療，減少后遺癥的發(fā)生。

1 中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組.新生兒敗血癥診療方案[J].中華兒科雜志，2003，41(12)：897-899.

2 Tazi A，Bellais S，Tardieux I，et al.Group B Streptococcus surface proteins as major determinants for meningeal tropism[J].Curr Opin Microbiol ，2012，15(1)：44-49.

3 Gaschignard J，Levy C，Romai O，et al.Neonatal bacterial meningitis 444 cases in 7 years[J].Pediatr Infect Dis J，2011，30(3)：212-217.

4 Heath PT，Okike IO.Neonatal bacterial meningitis：an update[J].Paediatrics and Child Health，2010，20(11)：526-530.

5 Oladóttir GL，Erlendsdóttir H，Pálsson G，et al.Increasing incidence of late-onset neonatal invasive group B streptococcal infections in iceland[J].Pediatr Infect Dis J，2011，30(8)：661-663.

6 Edmond KM，Kortsalioudaki C，Scott S，et al.Group B streptococcal disease in infants aged younger than 3 months：systematic review and Meta-analysis[J].Lancet，2012，379(9815)547-556.

7 Hamada S，Vearncombe M，McGeer A，et al.Neonatal group B streptococcal disease：incidence，presentation，and mortality[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2008，21(1)：53-57.

8 Guilbert J，Levy C，Cohen R，et al.Late and ultra late onset Streptococcus B meningitis：clinical and bacteriological data over 6 years in France[J].Acta Paediatr，2010，99(1)：47-51.

9 Lombard F，Marchandin H，Jacquot A，et al.Streptococcus agalactiae late-onset neonatal infections：should breast milk be more systematically tested for bacterial contamination?[J].Acta Paediatr，2012，101(12)：e529-e530.

10 Kotiw M，Zhang GW，Daggard G，et al.Late-onset and recurrent neonatal Group B streptococcal disease associated with breast-milk transmission[J].Pediatr Dev Pathol，2003，6(3)：251-256.

11 Levent F，Baker CJ，Rench MA，et al.Early outcomes of group B streptococcal meningitis in the 21st century[J].Pediatr Infect Dis J，2010，29(11)：1009-1012.

12 Libster R，Edwards KM，Levent F，et al.Long-term outcomes of group B streptococcal meningitis[J].Pediatrics，2012，130(1)：8-15.

13 Verani JR，McGee L，Schrag SJ，et al.Prevention of perinatal group B streptococcal diseas——revised guidelines from CDC，2010 [J].MMWR Recomm Rep，2010，19，59(10)：1-36.

14 Ko TJ，Hsieh WS，Hsueh PR，et al.Late-onset group B streptococcal meningitis in a neonate with early antibiotic prophylaxis[J].Pediatr Neonatol，2010，51(4)：242-244.