孫吉君 宋宗明

●綜 述

12-羥基二十碳四烯酸與細(xì)胞增殖及凋亡關(guān)系研究進(jìn)展

孫吉君 宋宗明

細(xì)胞維持正常增殖需要體內(nèi)復(fù)雜而精密的調(diào)控，其中細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是極其重要的一方面，若細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖就會(huì)形成腫瘤。眾多研究表明，花生四烯酸的代謝產(chǎn)物12-羥基二十碳四烯酸（12-HETE）與正常細(xì)胞及癌變細(xì)胞的增殖、遷移密切相關(guān)。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都可產(chǎn)生12-HETE，在腫瘤發(fā)生時(shí)，較高的12-HETE濃度是重要的信號(hào)分子，并在多條信號(hào)途徑中起重要作用。本文現(xiàn)就12-HETE與細(xì)胞增殖及凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 12-HETE的生成

花生四烯酸是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)組成成分，隨著磷脂酶A2的激活而釋放，經(jīng)過(guò)12-脂氧化酶（12-LOX）介導(dǎo)形成不穩(wěn)定的12-過(guò)氧化氫二十碳四烯酸，繼之被谷胱甘肽過(guò)氧化物酶催化為穩(wěn)定的12-HETE，在體內(nèi)發(fā)揮各種生物學(xué)作用[1]。人體15-脂氧化酶-1（15-LOX-1）和白細(xì)胞型12-LOX因具有高度同源性被稱為12/15-脂氧化酶（12/15-LOXs），12-HETE同樣可以通過(guò)此酶氧化花生四烯酸等游離多烯脂肪酸而生成[2]。此外，花生四烯酸等不飽和脂肪酸通過(guò)細(xì)胞色素p450也可生成12-HETE。12-HETE對(duì)映體12（R）-HETE和12（S）-HETE的出現(xiàn)歸于自氧化作用，雖然12-（S）-HETE對(duì)映體可以被12-LOX代謝形成，但12（R）-HETE是經(jīng)哪種酶形成至今尚不清楚[3]。目前，研究發(fā)現(xiàn)12（S）-HETE在血小板聚集、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡中起重要作用，12（S）-HETE水平的升高與免疫功能紊亂有關(guān)[4]。

2 12-HETE在細(xì)胞中的表達(dá)

12-HETE在正常組織如巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中存在基礎(chǔ)水平的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，但過(guò)多的12-HETE則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖惡性循環(huán)形成腫瘤。12-HETE在前列腺癌[5]、黑色素瘤[6]、腎癌[7]、膀胱癌[8]、睪丸癌[9]等及其他腫瘤細(xì)胞株中的水平都有所增高。在乳腺癌組織較相對(duì)未累及的正常組織12-HETE水平增高，同樣在體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞較正常乳腺上皮細(xì)胞仍有此現(xiàn)象，而乳腺癌細(xì)胞的增殖效應(yīng)可以被12-HETE所增加，12-LOX通路抑制劑可以阻斷一些乳腺癌細(xì)胞的增殖[10]。在胰腺癌[11]、卵巢癌[12]細(xì)胞組織中，12-HETE也被證實(shí)有類似作用。此外，12-HETE在腫瘤發(fā)生的不同階段其產(chǎn)生水平有所差別。Matsuyama等[13]對(duì)前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，12-HETE在正常前列腺和良性前列腺增生組織中呈較低水平，而在前列腺的上皮瘤和前列腺癌中水平顯著升高。另外，還有研究表明，12-HETE在正常皮膚及混合痣的黑色素細(xì)胞中產(chǎn)生無(wú)明顯區(qū)別，在發(fā)育不良痣及黑色素瘤的黑色素細(xì)胞濃度顯著增加[6]。

3 12-HETE細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用

12-HETE可參與細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)，發(fā)揮其致有絲分裂作用。文獻(xiàn)報(bào)道，12-HETE可直接調(diào)節(jié)人晶狀體上皮細(xì)胞[14]、內(nèi)皮細(xì)胞[15]和平滑肌細(xì)胞[16]DNA的合成，促進(jìn)細(xì)胞增殖。12-HETE對(duì)成纖維細(xì)胞[17]、乳腺上皮細(xì)胞[18]、心肌細(xì)胞[19]及胃癌細(xì)胞[20]等[11，21-22]腫瘤細(xì)胞起致有絲分裂作用。

國(guó)內(nèi)外研究表明，12-HETE可能參與部分細(xì)胞因子的細(xì)胞增殖作用[23-24]。IL-1、IL-4和IL-8對(duì)血管平滑肌細(xì)胞有致有絲分裂作用，這些細(xì)胞因子作用后的血管平滑肌細(xì)胞12-HETE水平顯著升高，而12-LOX抑制劑baicalein可以使生成的12-HETE減少，從而減弱這種反應(yīng)[23]。由此可見(jiàn)，花生四烯酸經(jīng)12-LOX通路產(chǎn)生的12-HETE，至少可以部分調(diào)節(jié)IL-1、IL-4和IL-8的致平滑肌細(xì)胞有絲分裂作用。此外，內(nèi)皮素-1作用的血管平滑肌細(xì)胞，12-HETE的表達(dá)水平增高，baicalein同樣可使內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖效應(yīng)被抑制，12-HETE也可經(jīng)12-LOX途徑調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖[24]，可見(jiàn)12-LOX的活化和12-HETE的表達(dá)可能是血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的關(guān)鍵。

另外，12-HETE也參與部分生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，如神經(jīng)加壓素、表皮生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、血清、血管緊張素Ⅱ及胰島素等。如表1所示的生長(zhǎng)因子通過(guò)增強(qiáng)12-LOX或細(xì)胞色素（CYP）的表達(dá)及活性誘導(dǎo)12-HETE的合成直到達(dá)到比前列腺素類高的生理濃度[25，17]。因此，12-LOX和CYP抑制劑能調(diào)節(jié)眾多生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)。已有研究表明，12-HETE在對(duì)晶狀體上皮細(xì)胞[14]、角膜上皮細(xì)胞[26]、腎小球系膜細(xì)胞[27]具有重要的致有絲分裂作用，組織損傷后生長(zhǎng)因子的釋放可以通過(guò)誘導(dǎo)12-HETE的合成增加細(xì)胞增殖和損傷修復(fù)[28]。由此可見(jiàn)，12-HETE在角膜損傷和角膜移植排斥反應(yīng)時(shí)含量明顯增多。這解釋了大鼠角膜LOX的抑制劑可以延緩角膜上皮遷移和傷口愈合的原因。此外，12-HETE也能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子[如PC3/DU145前列腺癌細(xì)胞[29-30]、U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞[31]及其它細(xì)胞（見(jiàn)表1）]的作用。

表1 不同生長(zhǎng)因子在不同細(xì)胞誘導(dǎo)12-HETE合成

目前，12-HETE細(xì)胞受體尚未見(jiàn)報(bào)道，但其亞細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)已有報(bào)道，如12（S）-HETE在肺癌細(xì)胞的細(xì)胞液，細(xì)胞核，線粒體的結(jié)合位點(diǎn)[36]。肌動(dòng)蛋白及線粒體ATP合成酶的α亞基也被確定為HETEs潛在的結(jié)合位點(diǎn)。這些位點(diǎn)可能涉及12-HETE細(xì)胞增殖、遷移的作用。

此外，花生四烯酸代謝產(chǎn)物刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的可能的傳導(dǎo)通路曾被探討過(guò)。首先是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)傳導(dǎo)通路，MAPK/ERK信號(hào)通路可以引起非常廣泛的細(xì)胞反應(yīng)，如參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過(guò)程，并在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等病理過(guò)程中起重要作用。12-HETE可以通過(guò)激活MAPK/ERK通路而刺激腫瘤的生長(zhǎng)。有研究表明，外源性12（S）-HETE顯著刺激胰腺癌細(xì)胞增殖呈時(shí)間及濃度依賴性，并且12（S）-HETE能誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸化，而當(dāng)?shù)鞍桌野彼峒っ富钚员灰种坪螅?2（S）-HETE誘導(dǎo)的增殖效應(yīng)消失。ERK通路抑制劑U0126同樣也能消除12（S）-HETE刺激胰腺癌細(xì)胞增殖的作用且12（S）-HETE刺激ERK磷酸化作用能被蛋白酪氨酸激酶抑制劑阻斷。由此可見(jiàn)，ERK及蛋白酪氨酸激酶活化參與12（S）-HETE誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞增殖[11]。在3T6成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中，12（S）-HETE通過(guò)激活ERK1/2和p38MARK通路，發(fā)揮其促細(xì)胞增殖作用[17]。12-HETE介導(dǎo)的第二條促進(jìn)細(xì)胞增殖的通路是PI3K-Akt/PKB信號(hào)通路，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一雙重的特異性激酶，同時(shí)具有使脂類及蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的能力，Akt/PKB是與PKA和PKC家族同源絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該途徑也被認(rèn)為具有抑制細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞生存的作用。近年來(lái)，關(guān)于胰腺癌的研究還顯示，PI3K-Akt/PKB信號(hào)通路介導(dǎo)了12-HETE刺激腫瘤的生長(zhǎng)[11]。

據(jù)報(bào)道12-HETE通過(guò)Jak-2和PI3K依賴誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）表達(dá)刺激內(nèi)皮生長(zhǎng)[37]。另一方面，12-HETE還能通過(guò)增殖的上皮細(xì)胞表達(dá)c-fos/c-myc[14]，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞增殖誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合蛋白的超激活物p38MAPK[38]。研究表明，12-HETE調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路而控制細(xì)胞增殖的過(guò)程包括調(diào)控細(xì)胞周期。Pidgeon等[39]最初發(fā)現(xiàn)，在G1早期細(xì)胞周期蛋白D1和cdk4/6可以協(xié)同限制一些刺激因素誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖速率的增加，而腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1存在過(guò)表達(dá)，且Ras/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1的水平。他們用12-LOX抑制劑baicalein或BHPP處理前列腺癌細(xì)胞系DU-145和PC3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在細(xì)胞周期G0/G1期，且這種阻滯作用呈劑量依賴性。而后的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白D1和D3的抑制水平與腫瘤抑制性蛋白-Rb蛋白的磷酸化水平有關(guān)[39]。此外，在12-LOX被抑制時(shí)也有報(bào)導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在S期[40]。

4 12-HETE抑制細(xì)胞凋亡

目前，已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，12-LOX抑制劑可以顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，在實(shí)驗(yàn)中還可以觀察到典型的凋亡形態(tài)[41]。據(jù)Wong等[42]在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，用12-LOX反義寡聚核苷酸轉(zhuǎn)染AGS和MKN-28這2個(gè)胃癌細(xì)胞系后，能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡。而以12-LOX抑制劑Baicalein處理胰腺癌細(xì)胞株可以顯著影響抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1）和促凋亡蛋白（Bax）之間的平衡，使促凋亡蛋白/抗凋亡蛋白比值增高觸發(fā)線粒體釋放細(xì)胞色素C，繼而激活Caspase級(jí)聯(lián)而導(dǎo)致凋亡[41]，這種12-LOX的抑制劑抑制細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象可以被外源性添加12-HETE反轉(zhuǎn)；在人類乳腺癌細(xì)胞，也發(fā)現(xiàn)有類似現(xiàn)象[43]。此外，12-LOX抑制劑可以通過(guò)阻斷細(xì)胞周期而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡往往發(fā)生在細(xì)胞周期停滯之前，調(diào)控的關(guān)鍵步驟通常發(fā)生在G1期[41]。由于12-HETE可抑制程序性細(xì)胞死亡，12-LOX抑制劑造成12-HETE合成下降導(dǎo)致細(xì)胞停滯和凋亡。其機(jī)制比較復(fù)雜，可能涉及Akt磷酸化水平降低、survivin表達(dá)水平下調(diào)和隨后caspase-3與caspase-7的活化，以及Bcl-2和Bcl-XL表達(dá)水平的降低等[44]。在這方面，Wong等[42]發(fā)現(xiàn)，抑制12-HETE合成、減少Akt磷酸化水平及增加caspase 3活性是參與細(xì)胞凋亡的發(fā)展的重要因素。據(jù)報(bào)道，12-HETE可以下調(diào)bcl-2和上調(diào)Bax從而影響α（V）β（5）整合素、玻璃黏附蛋白受體及肌動(dòng)蛋白微絲的表達(dá)和定位從而防止細(xì)胞凋亡[29]。

對(duì)于腫瘤細(xì)胞，抑制凋亡是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的另一種機(jī)制。細(xì)胞凋亡嚴(yán)重失調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸有著密切關(guān)系，引發(fā)細(xì)胞凋亡是由于促凋亡和抗凋亡信號(hào)蛋白之間的平衡紊亂導(dǎo)致促凋亡信號(hào)占優(yōu)勢(shì)。12-HETE的抗凋亡活性可能通過(guò)妨礙清除基因改變的癌前病變細(xì)胞實(shí)現(xiàn)，從而在腫瘤的出現(xiàn)中起重要作用。HETEs可阻止發(fā)生染色體重排或其他類型的帶有DNA損傷的細(xì)胞死亡[45]，這種細(xì)胞在正常自檢情況下（如p53途徑）會(huì)被清除。但目前尚無(wú)明確證據(jù)表明HETEs和p53途徑之間存在轉(zhuǎn)錄拮抗作用。

5 展望

目前的研究表明，12-HETE與細(xì)胞的增殖凋亡特別是腫瘤細(xì)胞的增殖凋亡密切相關(guān)，12-HETE通過(guò)刺激EGF和其他生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄激活參與細(xì)胞生長(zhǎng)的眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮增強(qiáng)細(xì)胞增殖的作用。盡管12-LOX抑制劑已成為目前治療腫瘤的新方法，但仍有較多問(wèn)題尚待解決，確定正常細(xì)胞和癌變細(xì)胞12-LOX/CYP的靶基因?qū)⑹俏磥?lái)研究的重要領(lǐng)域。當(dāng)了解哪些基因參與12-HETE的生成，哪些受體、轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路參與12-HETE合成，并能夠確定12-HETE的生物效應(yīng)后，設(shè)計(jì)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、創(chuàng)面修復(fù)及防治癌癥發(fā)生、發(fā)展的新治療策略將成為現(xiàn)實(shí)。

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2012-03-02）

（本文編輯:歐陽(yáng)卿）

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