吳杰 徐笑紅 包葉江 張劍英 鄭林峰 陳道寶 駱驥才

乳腺癌患者血漿D-二聚體水平的變化及其與臨床病理的關(guān)系

吳杰 徐笑紅 包葉江 張劍英 鄭林峰 陳道寶 駱驥才

目的 探討乳腺癌患者血漿D-二聚體水平變化的意義及其與臨床病理因素的關(guān)系。方法采用免疫比濁法測(cè)定120例乳腺癌患者組和100例健康對(duì)照組的血漿D-二聚體水平，比較兩組間的差異，同時(shí)分析不同臨床病理因素下D-二聚體水平的差異。結(jié)果乳腺癌組血漿D-二聚體水平顯著高于健康對(duì)照組（P＜0.05），且在不同TNM分期之間有顯著差異；同時(shí)血漿D-二聚體水平在三陰（ER、PR、HER2均為陰性）乳腺癌患者中要顯著高于非三陰患者，在1年生存率的分組比較中也有顯著差異。結(jié)論乳腺癌患者血液處于高凝和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，血漿D-二聚體的水平反映了乳腺癌的惡性程度，與乳腺癌的分期、進(jìn)展和生存期密切相關(guān)，因此D-二聚體水平在乳腺癌血清學(xué)診斷和臨床應(yīng)用研究中均有重要價(jià)值。

D-二聚體 乳腺癌 ER PR p53 HER2 高凝

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the plasma D-dimer levels in patients with breast cancer and its relation to clinicopathologic features of disease.MethodsPlasma D-dimer levels were measued in 120 breast cancer patients and 100 healthy women,the relation between the plasma D-dimer levels and clinicopathologic features of the disease was analyzed.ResultsThe plasma D-dimer levels in breast cancer group was significantly higher than those in control group(P＜0.05);D-dimer levels in patients with advanced cancer,triple-negative cancer(ER,PR,HER2)and non-survivors were significantly higher than those in early cancer,non-triple-negative cancer and survivors(P＜0.05).ConclusionThe results indicate that the hypercoagulability status is present in breast cancer patients and plasma D-dimer may be a useful maker for the tumor stage,progression and survival in patients with breast cancer.

D-二聚體是纖維蛋白原的一種穩(wěn)定的終末降解產(chǎn)物，其血液濃度的升高通常是纖維蛋白形成過多和纖溶亢進(jìn)所致，其在深靜脈血栓和肺栓塞的診斷中具有較高的敏感性[1]。近年來，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在多種癌癥中均有顯著升高，并且與臨床分期、病理及預(yù)后有關(guān)[2-4]。目前，乳腺癌的常規(guī)血清學(xué)診斷缺乏理想的腫瘤標(biāo)志物，因此研究乳腺癌患者血漿D-二聚體水平的變化具有重要意義。本文旨在探討乳腺癌患者血漿D-二聚體水平的變化及其與臨床病理的關(guān)系，以期為臨床診治提供幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010—03-11于浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺外科就診但未經(jīng)手術(shù)治療的女性住院患者120例（觀察組），年齡31～71（49±12）歲；均經(jīng)病理檢查確診，排除靜脈栓塞以及心血管肺部疾病史。另?yè)裢隗w檢健康女性100例作為對(duì)照組，年齡27～58（45±10）歲。兩組患者年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 采集患者術(shù)前及體檢健康者空腹靜脈血并及時(shí)分離血漿和血清。采用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-二聚體水平（正常值：0～0.5μg/ml），檢測(cè)儀器為法國(guó)STAGO檢測(cè)儀，試劑為STAGO儀器配套產(chǎn)品。癌胚抗原（CEA，正常值：0～5.0ng/ml）、CA153（正常值：0～25.0ng/ ml）采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析（CMIA）法，檢測(cè)儀器為雅培ARCHITECT I2000化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑為雅培公司配套產(chǎn)品。觀察組患者隨訪1年，統(tǒng)計(jì)生存數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSSl8.0統(tǒng)計(jì)軟件，呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象血漿D-二聚體水平的比較 觀察組為0.31～0.70（0.49±0.28）μg/ml；對(duì)照組為0.21～0.32（0.26± 0.09）μg/ml。觀察組血漿D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）。

2.2 乳腺癌患者血漿D-二聚體、CEA、CA153 ROC曲線及AUC的比較 見圖1及表1。

圖1 乳腺癌患者D-二聚體、CEA、CA153 ROC曲線的比較

表1 乳腺癌患者血漿D-二聚體、CEA、CA153的AUC比較

由圖1及表1可見，D-二聚體AUC明顯大于CEA及CA153，而且D-二聚體與CA153的AUC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 乳腺癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理因素的關(guān)系 見表2。

由表2可見，血漿D-二聚體水平與ER+PR+ HER2、TNM分期、1年生存率明顯相關(guān)（均P＜0.05）。

表2 乳腺癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理因素的關(guān)系

3 討論

血漿D-二聚體是一種特異的纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平的升高常提示體內(nèi)一定程度的凝血或纖溶的活化[5]。惡性腫瘤患者血液常處于高凝和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，因此其血漿D-二聚體水平表達(dá)增加[6]。已有研究發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平在多種實(shí)體腫瘤表達(dá)升高，包括肺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、膀胱癌等[3，5，7-8]。同時(shí)也有研究表明，血漿D-二聚體水平和惡性腫瘤的分化、分期、進(jìn)展以及患者預(yù)后有關(guān)。Kilic等[7]的研究表明，大腸癌患者術(shù)前高D-二聚體水平預(yù)示著腫瘤的血管浸潤(rùn)、高級(jí)別以及患者的不良生存率。Koh等[9]建議，可將血漿D-二聚體和抗凝血酶Ⅲ以及纖維蛋白原和血管性血友病因子作為卵巢癌的預(yù)后指標(biāo)。Langer等[10]的研究表明，低分化、高級(jí)別的前列腺癌其血漿D-二聚體水平顯著升高。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組，提示乳腺癌患者血液處于高凝和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，通過與乳腺癌常規(guī)血清標(biāo)志物CEA、CA153 ROC曲線的比較，發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體較CEA、CA153有更高的AUC值，并且與CA153比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此筆者認(rèn)為可以將血漿D-二聚體水平作為乳腺癌血清學(xué)診斷的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)；在與臨床病理關(guān)系的研究中，結(jié)果顯示D-二聚體水平在乳腺癌的不同TNM分期中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分期越高差異性越顯著，由于TNM分期與腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此可以證明D-二聚體水平與腫瘤的進(jìn)展和侵襲性有關(guān)，結(jié)合D-二聚體水平在乳腺癌患者1年存活率分組上的差異性，可以認(rèn)為D-二聚體水平是判斷乳腺癌預(yù)后的重要因素，這與Dirix等[11]的報(bào)道基本一致。

乳腺癌中ER、PR、p53、HER2的表達(dá)情況對(duì)患者的治療和預(yù)后均有非常重要的指導(dǎo)意義，ER、PR陽(yáng)性提示腫瘤分化較好，惡性程度較低，治療效果相對(duì)較好，而p53、HER2表達(dá)陽(yáng)性則恰好相反。本研究結(jié)果顯示，ER、PR、p53、HER2表達(dá)陰性和陽(yáng)性的患者，其D-二聚體水平無明顯差異，與Batschauer等[12]的研究結(jié)果相同。但本研究也發(fā)現(xiàn)，ER、PR陽(yáng)性患者較陰性患者D-二聚體水平平均值下降，而p53、HER2陽(yáng)性患者較陰性患者D-二聚體水平平均值升高，其意義有待進(jìn)一步探討。同時(shí)，ER、PR、HER2表達(dá)均為陰性的三陰性乳腺癌患者，其癌組織侵襲性顯著增強(qiáng)，更易轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后差[13-14]。本研究結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌組血漿D-二聚體水平顯著高于非三陰性組，進(jìn)一步提示血漿D-二聚體水平與乳腺癌的侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)，在乳腺癌的研究中具有重要價(jià)值。

綜上所述，血漿D-二聚體水平在乳腺癌血清學(xué)診斷和臨床病理關(guān)系的研究中均具有重要價(jià)值，應(yīng)將其作為常規(guī)的血清學(xué)檢查指標(biāo)應(yīng)用于臨床和研究。有研究證實(shí)，抗凝藥物能通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的作用[15-16]，因此能否將血漿D-二聚體作為乳腺癌療效評(píng)估的切入點(diǎn)值得進(jìn)一步的探索。

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（本文編輯：歐陽(yáng)卿）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)計(jì)量單位的要求

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本刊編輯部

Plasma levels of D-dimer in patients with breast cancer and its relation to clinicopathologic features of disease

D-dimerBreast cancerER PR p53 HER2 Hypercoagulability

2012-01-12）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院（吳杰、徐笑紅、包葉江、張劍英、鄭林峰、陳道寶）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（駱驥才）