史艷玲 邵蓉蓉 林哲 林海芳 許菲菲 黃朝興 林凡 涂文婷

單中心腹膜透析相關(guān)性腹膜炎致病菌譜及經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇的臨床研究

史艷玲 邵蓉蓉 林哲 林海芳 許菲菲 黃朝興 林凡 涂文婷

目的 探討單中心腹膜透析（PD）相關(guān)性腹膜炎患者的致病菌譜、耐藥狀況及合理的經(jīng)驗(yàn)性用藥情況。方法選取PD相關(guān)性腹膜炎患者74例（共發(fā)生109例次PD相關(guān)性腹膜炎），記錄其透析流出液培養(yǎng)結(jié)果、初始治療方案、療效和轉(zhuǎn)歸。結(jié)果共分離出103株病原菌，G+菌69株（67.0%），G-菌27株（26.2%），真菌7株（6.8%），培養(yǎng)陰性21例次（18.1%）。G+菌中以凝固酶陰性葡萄球菌為主（30株、29.1%）；G-菌中以大腸埃希菌為主（13株，12.6%）。金黃色葡萄球菌對(duì)頭孢唑啉耐藥率為100.0%，未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素的G+菌；大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率為20.0%。初始治療方案含頭孢唑啉和含萬(wàn)古霉素的療效以及含左氧氟沙星/丁胺卡那霉素和頭孢他啶的療效均無(wú)明顯差異（均P＞0.05）。結(jié)論腹膜炎的致病菌譜仍以G+菌為主。金黃色葡萄球菌對(duì)頭孢唑啉耐藥率達(dá)100%，不宜將頭孢唑啉作為所有患者的經(jīng)驗(yàn)性用藥，頭孢他啶、左旋氧氟沙星或丁胺卡那霉素均可作為初始用藥。

致病菌譜 耐藥性分析 初始治療 頭孢唑啉 萬(wàn)古霉素

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the pathogens and their antibiotic resistance in patients with peritoneal dialysis(PD) -related peritonitis.MethodsOne hundred and nine episodes of PD-related peritonitis from 74 PD patients were treated at Department of Nephrology,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College from January 2008 to December 2010. Causative organisms,antibiotic sensitivity and effectiveness of the empirical treatment protocol were retrospectively analyzed.ResultsTotal 103 strain pathogens were isolated:Gram-positive organisms caused 69 episodes peritonitis(67.0%),gram-negative organisms caused 27 episodes(26.2%),fungi caused 7 episodes peritonitis(6.8%),21 cases were culture-negative.Coagulase-negative staphylococcus(30,29.1%),especially Staphylococcus epidermidis(17,16.5%)was the most common gram-positive pathogen.Escherichia coli was the most common gram-negative pathogen(13,12.6%).Resistant rate of S.aureus to cefazolin was 100.0%.Resistant rate of Escherichia coli to ceftazidime was 20.0%.There was no significant difference in cure rate between empirical treatment protocol including cefazolin group and that including vancomycin group(P＞0.05).There was also no significant difference in cure rate between empirical treatment protocol including ceftazidime group and that including levoflocaxin/amikacin group(P＞0.05).ConclusionGram-positive bacteria,especially S.epidermidis are the main causative organisms of PD-related peritonitis in our center.Cefazolin is unsuitable as an empirical antibiotic for all patients.Gram-negative organisms can be treated by ceftazidime,levoflocaxin or amikacin.

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）相關(guān)性腹膜炎是PD患者最常見(jiàn)的急性并發(fā)癥，盡管應(yīng)用透析管道雙聯(lián)系統(tǒng)后PD相關(guān)性腹膜炎發(fā)生率明顯下降，但仍然制約著其應(yīng)用，約1/3的患者因此而退出PD[1]。明確細(xì)菌譜、耐藥狀況、選擇合理的經(jīng)驗(yàn)性用藥方案及后續(xù)治療是PD相關(guān)性腹膜炎治療的關(guān)鍵。目前，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性的初始治療方案，尤其是覆蓋G+菌的抗生素是選擇一代頭孢菌素還是萬(wàn)古霉素尚有爭(zhēng)議。本研究回顧性分析近年來(lái)在我科規(guī)律隨訪的、發(fā)生PD相關(guān)性腹膜炎持續(xù)性非臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及其治療、轉(zhuǎn)歸，比較不同初始治療方案療效，旨在明確單中心PD相關(guān)性腹膜炎的細(xì)菌譜、耐藥狀況及合適的初始方案，為臨床提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2008-01—2010-12我科收治的PD相關(guān)性腹膜炎患者74例（共發(fā)生109例次PD相關(guān)性腹膜炎），男75例次，女34例次，年齡18～88（60.1± 15.0）歲。腎臟基礎(chǔ)疾?。郝阅I小球腎炎52例次（47.7%），高血壓腎損害24例次（22.0%），糖尿病腎病12例次（11.0%），其他21例次（19.3%）。

1.2 PD相關(guān)性腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn) CAPD患者透析過(guò)程中出現(xiàn)：（1）有腹膜炎的癥狀和體征，尤其是腹痛和（或）發(fā)熱和（或）透出液混濁；（2）透出液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100個(gè)/mm3，多形核細(xì)胞比例＞50%；（3）腹透液細(xì)菌涂片或培養(yǎng)陽(yáng)性；符合以上3項(xiàng)中的2項(xiàng)即可診斷，同時(shí)排除腹腔臟器活動(dòng)性炎癥等其他引起透出液白細(xì)胞增多的疾病。繼發(fā)性感染是指在治療過(guò)程中重新檢到另外一種病原微生物感染，混合感染是指在同一例次感染中檢到多種病原微生物。

1.3 標(biāo)本留取及給藥方式 對(duì)疑似感染患者在使用抗生素前，采用無(wú)菌操作法，用EDTA抗凝管留取5ml透出液送檢腹水常規(guī)，用血培養(yǎng)瓶留取20ml透出液送檢細(xì)菌和真菌培養(yǎng)。標(biāo)本按常規(guī)方法接種培養(yǎng)，分離出單個(gè)菌落鑒定。藥敏試驗(yàn)應(yīng)用事先選定的抗菌卡，部分加做頭孢唑啉和頭孢他定藥敏。初始方案均為經(jīng)腹、持續(xù)性給藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 PD相關(guān)性腹膜炎致病菌譜及分布情況 見(jiàn)表1。

表1 PD相關(guān)性腹膜炎致病菌譜及分布情況

2.2 常見(jiàn)致病菌的耐藥性分析 G+菌中表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬（腸球菌除外）、棒狀桿菌、腸球菌對(duì)頭孢唑啉的耐藥率分別為29.4%、100.0%、25.0%、25.0%和33.3%，未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧耐藥的G+菌株，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌對(duì)苯唑西林的耐藥率分別為62.5%和80.0%，腸球菌對(duì)氨芐西林的耐藥率為0，但表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌對(duì)氨芐西林的耐藥率均為100.0%；G+菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率詳見(jiàn)表2。G-菌中大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率分別為20.0%、0和0，對(duì)丁胺卡那霉素/慶大霉素的耐藥率分別為10.0%、0和0，對(duì)左旋氧氟沙星的耐藥率分別為25.0%、0和0；大腸埃希菌、陰溝腸桿菌及肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林的耐藥率分別為70.0%、40.0%和75.0%，在檢測(cè)藥物中耐藥率最高；G-菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率詳見(jiàn)表3。7株真菌中，1株粘紅酵母菌對(duì)伊曲康唑、氟康唑耐藥，余無(wú)耐藥。

表2 G+菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率（%）

2.3 不同初始治療方案的療效比較 見(jiàn)表4～5。

由表4～5可見(jiàn)，初始治療方案中含頭孢唑啉與含萬(wàn)古霉素的療效無(wú)明顯差異，含左氧氟沙星/丁卡與含頭孢他啶的療效亦無(wú)明顯差異，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 2.055、2.132，均P＞0.05）。

2.4 不同致病菌感染對(duì)PD相關(guān)性腹膜炎預(yù)后的影響 109例次感染中，繼續(xù)腹膜透析89例次（81%），轉(zhuǎn)血液透析14例次（13%），死亡和（或）放棄治療6例次（6%）。5例次退出PD的G+菌感染中，1例是金黃色葡萄球菌。不同致病菌感染對(duì)PD相關(guān)性腹膜炎預(yù)后的影響見(jiàn)表6，可見(jiàn)G+菌、G-菌、真菌、培養(yǎng)陰性、混合或繼發(fā)性感染的預(yù)后均有明顯差異（均P＜0.01），G+菌、G-菌、培養(yǎng)陰性感染的預(yù)后明顯優(yōu)于真菌感染（均P＜0.01），G+菌腹膜炎預(yù)后優(yōu)于混合/繼發(fā)性感染（P=0.01），其他各組預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 G-菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率（%）

表4 初始治療方案中含頭孢唑啉與含萬(wàn)古霉素的療效比較（例）

表5 初始治療方案中含左氧氟沙星/丁卡與含頭孢他啶的療效比較（例）

表6 不同致病菌感染對(duì)PD相關(guān)性腹膜炎預(yù)后的影響（例）

3 討論

2010年ISPD指南建議各PD中心的腹膜炎感染率不應(yīng)超過(guò)1/18病人月，目標(biāo)是1/41～52病人月。2006年，上海58家透析中心的統(tǒng)計(jì)資料顯示，PD相關(guān)性腹膜炎的發(fā)生率為1/48.8病人月[2]。本中心2008、2010年度感染率達(dá)到指南設(shè)定的目標(biāo)感染率。2009年腹膜炎感染率較高是由于夏秋季轉(zhuǎn)換時(shí)存在1個(gè)集中爆發(fā)期，具體原因不明確。本中心培養(yǎng)陰性率為18.1%，達(dá)到ISPD指南中＜20%的建議，但高于ISPD指南提出的10%的理想培養(yǎng)陰性率。本中心采用血培養(yǎng)瓶留取10ml腹透流出液進(jìn)行培養(yǎng)，除治療過(guò)程中培養(yǎng)外，均在抗生素應(yīng)用前留取標(biāo)本，由于腹透液離心操作復(fù)雜、易污染，尚未行腹透液離心后培養(yǎng)，因此探討更為簡(jiǎn)便的腹透液留取和病原學(xué)檢查方法仍然十分必要。

早期的資料顯示，PD相關(guān)性腹膜炎病原菌發(fā)生率從高至低依次為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸桿菌科細(xì)菌和非發(fā)酵G-桿菌、G+桿菌，真菌、分支桿菌和厭氧菌的感染一般＜5%[3]。盡管也有腹透中心腹膜炎致病菌譜與上述報(bào)道近似[4]，但近年來(lái)PD相關(guān)性腹膜炎的致病菌譜出現(xiàn)新的變化，即G-菌感染有所上升，大腸埃希菌感染率甚至上升至第2位，這種趨勢(shì)在亞洲腹透中心更明顯，本中心腹膜炎致病菌構(gòu)成比也反映了這種變化，大腸埃希菌占12.6%，居第2位；另外，我國(guó)廣州、韓國(guó)首爾、澳大利亞和新西蘭的資料均顯示大腸埃希菌感染居次席[5-7]。但在其他中心，銅綠假單胞菌在G-菌中的發(fā)生率常居第2位，甚至首位，但本中心3年間僅1例銅綠假單胞菌感染。

近年來(lái)，由于廣譜抗生素的濫用，PD相關(guān)性腹膜炎中耐甲氧西林（即苯唑西林）菌株呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。Kim等[6]的資料顯示，從1992～1993年度到2000～2001年度，雖然耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MASA）發(fā)生率無(wú)變化，但耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌從18.4%增至41.7%。Kan等[8]報(bào)道，在2000～2001年間，63%的凝固酶陰性葡萄球菌耐甲氧西林。本中心也有類似情況，表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林的耐藥率分別為62.5%和80.0%。ISPD指南建議，若中心耐甲氧西林菌株感染率高，初始方案中可使用萬(wàn)古霉素，但并未給出甲氧西林的耐藥率多少可更改。雖然未發(fā)現(xiàn)MASA，但本中心金黃色葡萄球菌對(duì)頭孢唑啉的耐藥率為100.0%，2010版ISPD指南建議，初始治療方案需要覆蓋可能存在的所有嚴(yán)重致病菌。在本中心，頭孢唑啉不能覆蓋金黃色葡萄球菌，為此不建議將頭孢唑啉作為所有患者的初始用藥。但筆者也發(fā)現(xiàn)，含萬(wàn)古霉素的初始治療方案并未優(yōu)于含頭孢唑啉的初始治療方案，而且Szeto等[9]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于金黃色葡萄球菌腹膜炎，雖然萬(wàn)古霉素作為經(jīng)驗(yàn)性用藥較頭孢唑啉有更好的初始應(yīng)答率，但整體治愈率相似；Govindarajulu等[10]發(fā)現(xiàn)，初始治療方案并不影響金黃色葡萄球菌腹膜炎的治療效果，除非對(duì)MRSA腹膜炎在后續(xù)治療中未選擇萬(wàn)古霉素?？紤]到出現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥菌株的危害，一旦培養(yǎng)結(jié)果提示金黃色葡萄球菌感染，再更改為萬(wàn)古霉素，腹膜炎基本都能治愈。本中心9例次金黃色葡萄球菌腹膜炎中只有1例拔管，而且是由于患者腹膜炎反復(fù)發(fā)作才拔管，因此筆者認(rèn)為是否宜將萬(wàn)古霉素作為一線初始用藥有待進(jìn)一步明確。

目前，筆者僅在既往有金黃色葡萄球菌感染、既往腹膜炎需用萬(wàn)古霉素者或者臨床癥狀較重的腹膜炎患者以萬(wàn)古霉素作為覆蓋G+菌藥物。何種人群選擇頭孢唑啉，何種選用萬(wàn)古霉素作為一線經(jīng)驗(yàn)性用藥，尚需更多研究證實(shí)。檢出的G-菌對(duì)頭孢他啶、丁胺卡那霉素/慶大霉素及左旋氧氟沙星的耐藥率均低于30%，對(duì)氨芐西林的耐藥率接近或超過(guò)70%。ISPD提到只有藥敏結(jié)果支持應(yīng)用喹諾酮類抗生素，才可將它作為針對(duì)G-菌的初始用藥。Lima等[11]也發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙沙星和頭孢唑啉聯(lián)合可作為腹膜炎的初始用藥；進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)含頭孢他啶和含左氧氟沙星/丁胺卡那霉素的初始治療方案療效無(wú)差異，因此認(rèn)為頭孢他啶、丁胺卡那霉素、慶大霉素及左旋氧氟沙星菌均可作為針對(duì)G-菌的初始用藥。

Kim等[6]發(fā)現(xiàn)G-菌感染導(dǎo)管拔除率高于G+菌，真菌感染病死率高于G+菌感染、G-菌感染和培養(yǎng)陰性腹膜炎，雖然G-菌感染相關(guān)的病死率高于G+菌感染，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們中心真菌感染的退出率與混合/繼發(fā)性感染無(wú)差異，但顯著高于G+菌感染、G-菌感染與培養(yǎng)陰性感染，后3者的退出率無(wú)差別。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的資料與我們的結(jié)果相近[5]。另外需要指出的是在檢出的7株真菌感染中，4株是治療過(guò)程中繼發(fā)性感染，鑒于真菌感染100%退出PD，更強(qiáng)調(diào)了明確中心腹膜炎的致病菌譜和各種菌的耐藥性，避免長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素而繼發(fā)真菌感染。

總之，本中心PD相關(guān)性腹膜炎致病菌譜以G+菌為主，G+菌中以表皮葡萄球菌等凝固酶陰性葡萄球菌為主，G-菌中以大腸埃希菌為主；培養(yǎng)陰性率＜20%，但仍較高。不建議把頭孢唑啉或者萬(wàn)古霉素作為所有PD相關(guān)性腹膜炎患者覆蓋G+菌的經(jīng)驗(yàn)用藥，應(yīng)根據(jù)具體人群選用。頭孢他啶、左旋氧氟沙星和丁胺卡那霉素可作為本中心針對(duì)G-菌的經(jīng)驗(yàn)性用藥。

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（本文編輯：歐陽(yáng)卿）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)圖表的要求

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本刊編輯部

Causative organisms and empirical treatment protocols in peritoneal dialysis-related peritonitis:a single center experience

Causative organism Antimicrobial resistance Initial therapy Cefazolin Vancomycin

2012-07-03）

325000 溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科