光翠娥，江 波

(江南大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無錫 214122)

RAS在維持人體血壓穩(wěn)態(tài)、水鹽平衡及局部組織器官的正常功能等方面具有非常重要的作用。經(jīng)典的RAS作用軸ACE-AngⅡ-AT1R曾被認(rèn)為是生物關(guān)聯(lián)性的唯一體系。在這個(gè)經(jīng)典軸中，ACE水解AngⅠ(Asp1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe -His-Leu10) C-末端的兩個(gè)氨基酸殘基His和Leu產(chǎn)生AngⅡ，通過靶細(xì)胞膜上的G-蛋白偶聯(lián)受體AT1，AngⅡ 刺激一系列的信號(hào)傳遞途徑從而啟動(dòng)許多與RAS相關(guān)的生理影響。該軸活性過度時(shí)出現(xiàn)高血壓和心血管病如心臟肥大、心衰、腦卒中、冠心病和末期腎病等[1]。針對(duì)ACE-AngⅡ-AT1R作用軸，20多種臨床的ACE抑制藥物和AT1R拮抗劑已開發(fā)，但它們并不是完全沒有副作用。ACE抑制藥常常導(dǎo)致干咳和/或血管性水腫，這與緩激肽潴留有關(guān)。由于AngⅠ主要被ACE C-催化區(qū)水解而緩激肽同時(shí)被C-和N-催化區(qū)水解，研究正在發(fā)展對(duì)肉體ACE C-催化區(qū)的選擇性抑制劑,從而可以抑制AngⅡ的產(chǎn)生，同時(shí)允許部分緩激肽被N-活性區(qū)水解[2]。2010年，Sipahi等[3]在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上提出使用AT1R拮抗劑與新診斷癌癥升高相關(guān)，基于此，美國 FDA隨即宣布對(duì)此展開審查，增加了人們對(duì)AT1R拮抗劑安全性擔(dān)憂。在大量已被分離出的食源性ACE抑制成分中，體外ACE抑制肽占絕大多數(shù)，其中有少量已通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了其降壓能力。由于腸道消化以及ACE抑制肽在體內(nèi)可能并不改變Ang肽濃度[4]，實(shí)驗(yàn)需進(jìn)一步研究它們抗高血壓的生理機(jī)理。通過一系列的體外、細(xì)胞、動(dòng)物和人體試驗(yàn)，已開發(fā)出富含乳三肽VPP和/或IPP的功能性產(chǎn)品，如Calpis公司的AmealPeptide?、DSM公司的tensVidaTM等，然而幾個(gè)新的研究發(fā)現(xiàn)乳三肽VPP和IPP沒有降低荷蘭受試者的血壓[5-7]。此外，ACE抑制劑和AT1R拮抗劑抑制RAS的負(fù)反饋機(jī)制，導(dǎo)致腎素和腎素受體水平以及Ang肽類濃度增高因而最終限制它們的作用效果。ACE抑制也非特異性，AngⅠ還能通過胃促胰酶和組織蛋白酶A等轉(zhuǎn)化成AngⅡ。

近年來，識(shí)別了循環(huán)和局部RAS的一些新的活性成員：Ang-(1-12) (AngⅠ-Leu11-Tyr12)、Ang-(2-10)、AngⅢ、Ang IV及其胰島素調(diào)節(jié)氨基肽酶特異性受體、(前)腎素受體、ACE2、Ang-(1-7)特異性Mas受體等。20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)了Ang-(1-7)，但它對(duì)AngⅡ的拮抗作用并沒被重視，直到ACE2被克隆出它的生理重要性才逐漸顯現(xiàn)出來，Mas受體是由Mas原癌基因編碼的7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白耦聯(lián)受體。ACE2、Ang-(1-7)和Mas受體共同構(gòu)成了RAS的一個(gè)新的作用分支：ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸，該作用軸是ACE-AngⅡ-AT1R的反向調(diào)節(jié)軸，能拮抗AngⅡ的影響。本文對(duì)ACE2的生化、生理、激活等進(jìn)行綜述以期為植物性食品對(duì)RAS的調(diào)控找到新的方向。

1 ACE2的生化特征

2000年，Donoghue[8]、Tipnis[9]等分別從人淋巴癌和心衰患者cDNA庫克隆出人類ACE的第一個(gè)同系物ACE2，它的發(fā)現(xiàn)徹底挑戰(zhàn)了對(duì)RAS的傳統(tǒng)概念。ACE2基因位于人X染色體Xp22區(qū)域，包含18個(gè)外顯子，與ACE基因前17個(gè)外顯子結(jié)構(gòu)相似。其編碼的蛋白是一個(gè)由805個(gè)氨基酸組成的、分子質(zhì)量為120ku的1 型膜結(jié)合糖蛋白，分為胞漿內(nèi)尾端、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外鋅依賴型蛋白酶催化區(qū)(HEMGH)3個(gè)部分。其中金屬蛋白酶催化區(qū)與肉體ACE的催化區(qū)有42%的同源性，序列比較發(fā)現(xiàn)更相似于肉體ACE兩個(gè)鋅依賴型蛋白催化區(qū)的N-區(qū)[10]，而C端序列和Collectrin(一種不包含羧肽酶催化區(qū)的腎特異性1型跨膜糖蛋白，參與中性氨基酸在腎臟的傳遞)的C端有48%的同源性[11]。與其他蛋白酶類似，ACE2活性區(qū)(殘基19～611)在三維結(jié)構(gòu)中的2個(gè)亞區(qū)通過α-螺旋在底部相連形成一個(gè)被覆蓋的大凹陷。其中鋅在一個(gè)亞區(qū)和His374、His378、Glu402以及一個(gè)水分子相協(xié)調(diào)而一個(gè)Cl－在另一個(gè)亞區(qū)和Arg169、Trp477、Lys481相協(xié)調(diào)[12]。在細(xì)胞水平，ACE2主要見于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞等，在器官水平包括心臟、腎臟、睪丸、肺、動(dòng)脈、靜脈、消化道、腦、鼻、口腔、眼均有ACE2的表達(dá)。除了膜聯(lián)性ACE2，ACE2胞外部分可由腫瘤壞死因子-α(TNF-α)轉(zhuǎn)化酶ADAM17(a disintegrin and metalloprotease 17)切除，形成可溶性ACE2，此外，佛波酯、離子霉素、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子IL-1β、TNFα、鈣調(diào)蛋白抑制劑等也能促進(jìn)ACE2胞外部分的脫落[13-14]。與ACE不同，作為單羧肽酶，ACE2僅能水解一個(gè)氨基酸殘基，作用位點(diǎn)為Pro和C-端的疏水性或堿性氨基酸之間[15]。ACE2水解Ang Ⅱ生成Ang-(1-7)，相比其他底物，ACE2和Ang Ⅱ 的親和力是目前所知最高的，所以，催化AngⅡ 轉(zhuǎn)化為Ang-(1-7)被認(rèn)為是ACE2最重要的功能。ACE2也可以水解AngⅠC-端的Leu將其轉(zhuǎn)化為Ang-(1-9)，并進(jìn)一步在ACE的作用下生成Ang-(1-7)，但經(jīng)該途徑生成Ang-(1-7)的效率僅為前一途徑的1/400。此外，ACE2對(duì)Apelin-13、強(qiáng)啡肽A-(1-13) 、去精氨酸緩激肽有較高的催化活性[16]。ACE2對(duì)底物的催化活性受[Cl－]的影響。在生理濃度下，提高[Cl－]會(huì)引起底物AngⅠ的降解提高而底物AngⅡ的降解則下降，[Cl－]的波動(dòng)因而會(huì)影響AngⅡ集聚，所以Cl－的敏感性也可作為一種穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制[17]。ACE抑制劑(如captopril、lisinopril和enalaprilat)以及羧肽酶A抑制劑對(duì)ACE2不會(huì)產(chǎn)生抑制[18]。

2 ACE2的生理作用

ACE2通過降解AngⅡ產(chǎn)生具有保護(hù)作用的Ang-(1-7)，從而反向調(diào)節(jié)ACE影響，在維持RAS的2軸平衡中起關(guān)鍵作用。不平衡若持續(xù)，成為慢性，就會(huì)造成心血管、腎、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理[1]。ACE2過表達(dá)和重組ACE2對(duì)待能降低血壓，改善高血壓大鼠的內(nèi)皮功能[19-20]；中國漢族群體的高血壓與ACE2多變型相關(guān)[21]。ACE2還可能通過作用于緩激肽和Apelin來調(diào)節(jié)血壓[15]。ACE2基因傳遞和Ang-(1-7)的灌注改善小鼠的動(dòng)脈硬化和炎癥[22-23]。敲除ACE2基因會(huì)損害小鼠心臟的收縮性和加速不利的心室重塑[24-25]，而Ang-(1-7)灌注能改善心律失常和心肌功能[15]；在人體中，隨著心力衰竭的加重，可溶性ACE2會(huì)增加從而實(shí)施心臟保護(hù)的功能[26]。敲除ACE2基因也會(huì)使小鼠腎小球硬化，發(fā)生Ⅰ、Ⅲ型膠原和fibronectin沉積、蛋白尿增加[27]；在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中ACE2抑制劑MLN4760惡化腎損害[28]。小鼠穹窿下器ACE2過表達(dá)下調(diào)AT1受體，減弱腦室滴注AngⅡ造成的加壓和飲水回應(yīng)[29]；延髓腹外側(cè)頭端ACE2過表達(dá)和延髓孤束核的ACE2基因傳遞分別降低自發(fā)高血壓大鼠(SHRs)血壓心率和壓力感受器心率反射[30-31]；在嚙齒類中，ACE2-Ang-(1-7)-Mas對(duì)內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的缺血性腦卒中起到腦保護(hù)的作用[32]。ACE2能夠阻抗肺動(dòng)脈高壓誘導(dǎo)的心肌重塑、肺血管損害、內(nèi)皮功能障礙、發(fā)炎以及降低肺氧化應(yīng)激[33]。

此外，ACE2還表現(xiàn)出了獨(dú)立于蛋白酶催化活性的影響。ACE2參與中性氨基酸在腸道內(nèi)的吸收，當(dāng)ACE2敲除后，小鼠小腸中氨基酸傳遞者B0AT1的表達(dá)消失[34]。ACE2還是產(chǎn)生嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)病毒的特異受體[15]；ACE2也是人類冠狀病毒NL63的受體[35]。

3 ACE2的激活

RAS的保護(hù)軸ACE2-Ang-(1-7)-Mas可能是提高心血管疾病治療水平的一個(gè)新方向。與ACE抑制劑、AT1R拮抗劑比較，開發(fā)以ACE 2為靶的新治療優(yōu)點(diǎn)在于：ACE2是一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑；ACE2降解AngⅡ，不僅影響ACEAngⅡ-AT1R軸的血管收縮/促增殖反應(yīng)，而且產(chǎn)生的Ang-(1-7)有血管保護(hù)/抗增殖作用；ACE2能有效控制纖維化和結(jié)構(gòu)重塑，對(duì)肺高壓極為有利；ACE2激活能更好地阻抗和逆轉(zhuǎn)局部缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損害；ACE2不是ACE抑制劑和AT1R拮抗劑的作用靶的，它的激活可望改善預(yù)后。當(dāng)然，研究需確定ACE2的長期激活對(duì)SARS感染的易損性以及對(duì)其他生理活性底物作用所導(dǎo)致的影響[1]。

2008年，Hernandez Prada等[36]通過基于晶體結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)藥物搜索發(fā)現(xiàn)氧雜蒽酮(xanthone)類化合物XNT(CAS# 86456-22-6)與ACE2結(jié)合顯示了高的分值，XNT也是所研究氧雜蒽酮類衍生物中結(jié)合分值最高的。XNT有2個(gè)H-鍵供體和8個(gè)H-鍵受體，與ACE2結(jié)合袋中4個(gè)殘基Lys94、Tyrl96、Gly205和His195分別以H—鍵相連。XNT結(jié)合使ACE2相對(duì)封閉的構(gòu)型打開從而允許底物進(jìn)入；選擇性地，產(chǎn)物的釋放是限速步驟，XNT結(jié)合加速酶-產(chǎn)物復(fù)合體的倒空使ACE2更快進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)，通過這兩個(gè)機(jī)制，XNT使ACE2避免了在非產(chǎn)物型構(gòu)型或復(fù)合體上“浪費(fèi)時(shí)間”，從而完全活化。合成XNT的體外EC50值(活性加強(qiáng)50%所需濃度)為(20.1±0.8)μmol/L；XNT對(duì)ACE2的激活具有特異性，它不顯著影響體外ACE活性。合成XNT降低SHRs的血壓，改善心臟功能，逆轉(zhuǎn)心肌、血管周圍和腎的纖維癥，減弱血栓形成[37]。XNT對(duì)高血壓誘發(fā)的心臟纖維化的保護(hù)功能與心臟ACE2的激活、Ang-(1-7)的提高以及對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的抑制有關(guān)[38]。在野百合堿誘導(dǎo)的肺高壓大鼠中，XNT阻止肺血管重塑以及右心室肥大和纖維化[39]。目前正在進(jìn)一步研究XNT的生理作用，試圖將其發(fā)展成有效的心血管疾病治療藥物。2010年該研究組又篩查出XNT結(jié)構(gòu)類似物三氮脒，它是一種治療牛、馬、犬等巴貝斯蟲感染的獸藥。三氮脒是強(qiáng)的體外ACE2激活劑；它降低SHRs的平均動(dòng)脈壓和心肌纖維化[40]；在內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)大腦中動(dòng)脈栓塞前后側(cè)腦室注射三氮脒會(huì)顯著減輕大鼠腦梗死體積和神經(jīng)功能缺陷[32]。三氮脒可能是設(shè)計(jì)新一代高血壓和心血管疾病防治活性物的先導(dǎo)化合物。

4 ACE激動(dòng)劑植物源氧雜蒽酮類化合物

氧雜蒽酮又叫二苯并γ-吡喃酮，母體并不存在于植物體中，但其衍生物廣泛分布在自然界中，是天然產(chǎn)物中的一類重要活性成分。自然界中得到的氧雜蒽酮類化合物大多是黃色或白色的酚性化合物，主要是從藤黃科、龍膽科、遠(yuǎn)志科、桑科和百合科等科屬植物中得到[41]，植物性食品如藤黃科中的莽吉柿果殼中含有豐富的氧雜蒽酮類化合物[42]。氧雜蒽酮母體有8個(gè)可被取代的位置，但各個(gè)部位被取代的幾率并不相同。由于大多數(shù)氧雜蒽酮類化合物在其線性排列的3個(gè)環(huán)上具有酚性官能團(tuán)，所以它們經(jīng)常表現(xiàn)出廣泛的生物活性[41]。藥理作用研究表明，氧雜蒽酮類化合物具有利尿、利膽、保肝、止痛、抗細(xì)菌、抗病毒、抗抑郁、抗腫瘤、抗血小板凝聚等多樣化作用，特別地，它們具有抗氧化活性，可起到心血管系統(tǒng)保護(hù)和疾病預(yù)防作用[43]。蒽酮類化合物為藥食兩

用原料決明子中的降血壓功效成分[44]。與抗高血壓藥物相比，天然植物性活性成分更安全，當(dāng)作為食品組成成分，花費(fèi)更低。雖然降壓效果不如藥物顯著，但它們能改善導(dǎo)致血壓升高的病理因素從而達(dá)到防治血壓升高的效果。開發(fā)藥食兩用的ACE激動(dòng)劑以防治高血壓是理想的選擇。

[1] FERREIRA A J, SANTOS R A S, BRADFORD C N, et al.Therapeutic implications of the vasoprotective axis of the reninangiotensin system in cardiovascular diseases[J]. Hypertension, 2010,55： 207-213.

[2] FUCHS S, XIAO H D, HUBERT C, et al. Angiotensin-converting enzyme C-terminal catalytic domain is the main site of angiotensin Ⅰcleavage in vivo[J]. Hypertension, 2008, 51： 267-274.

[3] SIPAHI I, DEBANNE S M, ROWLAND D Y, et al. Angiotensinreceptor blockade and risk of cancer： meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(7)： 627-636.

[4] BOELSMA E, KLOEK J. IPP-rich milk protein hydrolysate lowers blood pressure in subjects with stage 1 hypertension, a randomized controlled trial[J]. Nutr J, 2010, 9： 52-58.

[5] ENGBERINK M F, SCHOUTEN E G, KOK F J, et al. Lactotripeptides show no effect on human blood pressure. Results from a double-blind randomized controlled trial[J]. Hypertension, 2008, 51(2)： 399-405.

[6] van der ZANDER K, BOTS M L, BAK A A A, et al. Enzymatically hydrolyzed lactotripeptides do not lower blood pressure in mildly hypertensive subjects[J]. Am J Clin Nutr, 2008, 88(6)： 1697-1702.

[7] van MIERLO L A J, KONING M M G, van der ZANDER K, et al.Lactotripeptides do not lower ambulatory blood pressure in untreated whites： results from 2 controlled multicenter crossover studies[J]. Am J Clin Nutr, 2009, 89： 617-623.

[8] DONOGHUE M, HSIEH F, BARONAS E, et al. A novel angiotensinconverting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin Ⅰto angiotensin 1-9[J]. Circ Res, 2000, 87： E1-E9.

[9] TIPNIS S R, HOOPER N M, HYDE R, et al. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase[J]. J Biol Chem, 2000,275(43)： 33238-33243.

[10] HOOPER N M, TURNER A. An ACE structure[J]. Nat Struct Biol,2003, 10： 155-157.

[11] VERREY F, SINGER D, RAMADAN T, et al. Kidney amino acid transport[J]. Pflugers Arch, 2009, 458(1)： 53-60.

[12] TOWLER P, STAKER B, PRASAD S G, et al. ACE2 X-ray structures reveal a large hinge bending motion important for inhibitor binding and catalysis[J]. J Biol Chem, 2004, 279(17)： 17996-18007.

[13] JIA H P, LOOK D C, TAN P, et al. Ectodomain shedding of angiotensin converting enzyme 2 in human airway epithelia[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2009, 297(1)： L84-L96.

[14] LAMBERT D W, YARSKI M, WARNER F J, et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus(SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2)[J]. J Biol Chem, 2005, 280(34)： 30113-30119.

[15] KUBA K, IMAI Y, OHTO-NAKANISHI T, et al. Trilogy of ACE2：a peptidase in the renin： angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters[J]. Pharm Ther, 2010, 128(1)：119-128.

[16] VICKERS C, HALES P, KAUSHIK V, et al. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase[J]. J Biol Chem, 2002, 277(17)： 14838-14843.

[17] RUSHWORTH C A, GUY J L, TURNER A J. Residues affecting the chloride regulation and substrate selectivity of the angiotensinconverting enzymes (ACE and ACE2) identified by site-directed mutagenesis[J]. FEBS J, 2008, 275(23)： 6033-6042.

[18] TURNER A J, HOOPER N M. The angiotensin-converting enzyme gene family： genomics and pharmacology[J]. Trends Pharmacol Sci,2002, 23(4)： 177-183.

[19] RENTZSCH B, TODIRAS M, ILIESCU R, et al. Transgenic angiotensin-converting enzyme 2 overexpression in vessels of SHRSP rats reduces blood pressure and improves endothelial function[J].Hypertension, 2008, 52： 967-973.

[20] WYSOCKI J, YE M, RODRIGUEZ E, et al. Targeting the degradation of angiotensin Ⅱ with recombinant angiotensin-converting enzyme 2：prevention of angiotensin Ⅱ-dependent hypertension[J]. Hypertension,2010, 55： 90-98.

[21] NIU Wenquan, QI Yue, HOU Shuqin, et al. Correlation of angiotensinconverting enzyme 2 gene polymorphisms with stage 2 hypertension in Han Chinese[J]. Transl Res, 2007, 150(6)： 374-380.

[22] LOVREN F, PAN Y, QUAN A, et al. Angiotensin converting enzyme-2 confers endothelial protection and attenuates atherosclerosis[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2008, 295(4)： H1377-H1384.

[23] THOMAS M C, PICKERING R J, TSOROTES D, et al. Genetic Ace2 deficiency accentuates vascular inflammation and atherosclerosis in the ApoE knockout mouse[J]. Circ Res, 2010, 107(7)： 888-897.

[24] NAKAMURA K, KOIBUCHI N, NISHIMATSU H, et al. Candesartan ameliorates cardiac dysfunction observed in angiotensin-converting enzyme 2-deficient mice[J]. Hypertens Res, 2008, 31(10)： 1953-1961.

[25] KASSIRI Z, ZHONG J, GUO D, et al. Loss of angiotensin-converting enzyme 2 accelerates maladaptive left ventricular remodeling in response to myocardial infarction[J]. Circ Heart Fail, 2009, 2： 446-455.

[26] EPELMAN S, TANG W H, CHEN S Y, et al. Detection of soluble angiotensin-converting enzyme 2 in heart failure： insights into the endogenous counter-regulatory pathway of the renin-angiotensinaldosterone system[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(9)： 750-754.

[27] OUDIT G Y, HERZENBERG A M, KASSIRI Z, et al. Loss of angiotensin converting enzyme-2 leads to the late development of angiotensin Ⅱ-dependent glomerulosclerosis[J]. Am J Pathol, 2006,168(6)： 1808-1820.

[28] SOLER M J, WYSOCKI J, YE M, et al. ACE2 inhibition worsens glomerular injury in association with increased ACE expression in streptozotocin-induced diabetic mice[J]. Kidney Int, 2007, 72：614-623.

[29] FENG Y, YUE X, XIA H, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 overexpression in the subfornical organ prevents the angiotensinⅡ-mediated pressor and drinking responses and is associated with angiotensin Ⅱ type 1 receptor downregulation[J]. Circ Res, 2008,102(6)： 729-736.

[30] YAMAZATO M, YAMAZATO Y, SUN C, et al. Overexpression of angiotensin-converting enzyme 2 in the rostral ventrolateral medulla causes long-term decrease in blood pressure in the spontaneously hypertensive rats[J]. Hypertension, 2007, 49(4)： 926-931.

[31] YAMAZATO M, FERREIRA A J, YAMAZATO Y, et al. Gene transfer of angiotensin-converting enzyme 2 in the nucleus tractus solitarius improves baroreceptor heart rate reflex in spontaneously hypertensive rats[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2011, 12：456-461.

[32] MECCA A P, REGENHARDT R W, OCONNOR T E, et al.Cerebroprotection by angiotensin (1-7) in endothelin-1 induced ischemic stroke[J]. Exp Physiol, 2011, 96(10)： 1084-1096.

[33] SHENOY V, QI Y, KATOVICH M J, et al. ACE2, a promising therapeutic target for pulmonary hypertension[J]. Curr Opin Pharmacol, 2011, 11(2)： 150-155.

[34] CAMARGO S M, SINGER D, MAKRIDES V, et al. Tissue-specific amino acid transporter partners ACE2 and collectrin differentially interact with hartnup mutations[J]. Gastroenterology, 2009, 136(3)： 872-882.

[35] GLOWACKA I, BERTRAM S, HERZOG P, et al. Differential downregulation of ACE2 by the spike proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus and human coronavirus NL63[J]. J Virol, 2010, 84(2)： 1198-1205.

[36] HERNáNDEZ PRADA J A, FERREIRA A J, KATOVICH M J,et al. Structure based identification of small-molecule angiotensinconverting enzyme 2 activators as novel antihypertensive agents[J].Hypertension, 2008, 51： 1312-1317.

[37] FRAGA-SILVA R A, SORG B S, WANKHEDE M, et al. ACE2 activation promotes antithrombotic activity[J]. Mol Med, 2010, 16：210-215.

[38] FERREIRA A J, SHENOY V, QI Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 activation protects against hypertension-induced cardiac fibrosis involving extracellular signal-regulated kinases[J]. Exp Physiol, 2011, 96(3)： 287-294.

[39] FERREIRA A J, SHENOY V, YAMAZATO Y, et al. Evidence for angiotensin-converting enzyme 2 as a therapeutic target for the prevention of pulmonary hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med,2009, 179： 1048-1054.

[40] GJYMISHKA A, KULEMINA L V, SHENOY V, et al. Diminazene aceturate is an ACE2 activator and a novel antihypertensive drug[J].Faseb J, 2010, 24： 1032-1033.

[41] 胡利紅, 覃章蘭. 咕噸酮類化合物的合成及生理活性[J]. 合成化學(xué),2002, 10(4)： 285-291.

[42] 趙巖, 劉金平, 張連學(xué), 等. 莽吉柿果皮中幾種氧雜蒽酮的分離與鑒定[J]. 吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào), 2010, 32(5)： 513-517.

[43] 傅芃, 張川, 張衛(wèi)東, 等. 咕噸酮類化合物的藥理活性研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志, 2005, 23(1)： 6-12.

[44] 張笑迎, 劉建學(xué). 降血壓功能食品的研究進(jìn)展[J]. 食品研究與開發(fā),2008, 29(8)： 174-177.