郭云霞 楊明會

帕金森病(parkinsons disease，PD)是人類常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其特征是中腦黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元變性丟失，紋狀體多巴胺水平下降，靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢異常為主要臨床癥狀。其發(fā)病機制不明確，主要與環(huán)境、遺傳、免疫異常、氧化應激、線粒體功能障礙、興奮性氨基酸、細胞凋亡等因素有關，是多種機制協(xié)同作用的結果。帕金森病的病因病機在中國古籍文獻中就有記錄，最早見于《黃帝內經(jīng)》“諸風掉眩皆屬于肝”，《張氏醫(yī)通》認為本病多因風、火、痰、虛所致的脾腎虛衰、或挾痰、挾瘀等，描述最詳細。現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家對帕金森病研究也頗多，根據(jù)其病機多采用清熱化痰、活血祛風、補氣養(yǎng)血、滋陰潛陽、補腎活血等方法用單味中藥、經(jīng)方或自擬方治療帕金森病，通過實驗驗證中藥有抗氧化應激、多巴胺神經(jīng)元保護、抗凋亡等多種作用。但是多數(shù)醫(yī)家對其治療機理的闡述尚不全面，本文結合近十年來中醫(yī)藥對帕金森病動物的實驗研究，對其治療本病可能發(fā)揮作用的機理進行綜述。

1 抗氧化應激作用

氧化應激是指當生物體受環(huán)境因素或生物條件制約，使抑制自由基產(chǎn)生的機制減弱或自由基生成增加時器官組織的應激反應。氧化應激促進各種分子的非酶自身氧化，損害膜的結構和功能，最終導致多巴胺神經(jīng)元變性死亡。氧化應激在帕金森發(fā)病中占有重要地位。實驗證實中醫(yī)藥在帕金森病的抗氧化應激方面有一定作用。

1.1 單味中藥或其提取物

半夏生物堿是半夏的有效成分，段凱等[1]制備6-羥多巴(6-OHDA)帕金森病大鼠模型，監(jiān)測大鼠腦皮質部分及血清中超氧化物歧化酶(SOD)、還原性谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)、過氧化氫(H2O2)的含量，發(fā)現(xiàn)半夏生物堿可改變大鼠腦皮質部分SOD、GSH的含量，抑制MDA、H2O2的產(chǎn)生，改善大鼠學習記憶能力，對抗大鼠神經(jīng)系統(tǒng)退行性變。王丹巧等[2-3]以6-OHDA腦內注射制成帕金森大鼠模型，觀察到川芎嗪可降低2，3-二羥基笨甲酸(2，3-OHBA)、2，5-二羥基笨甲酸(2，5-OHBA)含量，減輕左旋多巴引起的帕金森大鼠腦氧化損傷。并有改善帕金森大鼠紋狀體細胞外液多巴胺代謝率、減輕其氧化應激損傷的作用。孫芳玲等[4]通過何首烏二苯乙烯苷對神經(jīng)突觸的影響實驗，證明何首烏能抗1-甲基-4-苯基-吡啶離子(MPP+)導致的氧化應激及線粒體損傷，有保護突觸結構和功能。肉蓯蓉中可以提取總黃酮類化合物，其可提高多種神經(jīng)遞質含量且有強的抗氧化作用，宋陽[5]采用熒光法測定總黃酮類化合物的含量，測定它對羥自由基的清除率為91.5%，說明肉蓯蓉中的總黃酮類化合物有強抗氧化活性。金澤等[6]制備6-OHDA帕金森大鼠，以中藥洋金花細粉溶液高中低劑量組灌胃3周，觀察大鼠SOD、GSH、GSH-Px、MDA含量，發(fā)現(xiàn)洋金花可以降低大鼠紋狀體MDA含量，升高SOD、GSH、GSH-Px含量，其可能是通過減輕脂質過氧化反應，增強抗氧化防御機制，減少氧化應激，起到治療帕金森病作用。

單味中藥治療帕金森病抗氧化作用的實驗研究頗多，某些中藥有抗氧化及抗自由基損傷作用，最終起到減輕腦神經(jīng)損傷，治療帕金森病的作用。

1.2 成方或組方

董夢久等[7]以腹腔注射MPTP制備PD小鼠模型，給予六味地黃丸4周后，發(fā)現(xiàn)小鼠腦黑質SOD含量、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性升高，MDA含量降低，提示其有提高帕金森小鼠抗氧化能力。何建成等[8]制備6-OHDA帕金森模型大鼠，以復方地黃方(熟地黃、白芍、珍珠母、丹參、全蝎等)灌胃14天，大鼠腦GSH-Px、GSH、SOD含量下降，活性氧及MDA含量升高，提示復方地黃方可提高帕金森大鼠抗氧化、清除自由基能力。陸征宇等[9]以C57/BL雄性小鼠制備MPTP帕金森模型，以補腎養(yǎng)肝熄風方(生地黃、熟地黃、鉤藤、白芍、制首烏等)灌胃14天，中藥組小鼠紋狀體過氧化氫酶(CAT)、GSH-Px、SOD含量高于模型組，紋狀體神經(jīng)元凋亡指數(shù)低于模型組。中藥可提高帕金森鼠紋狀體抗氧化能力。張希廉等[10]制備6-羥多巴損毀內帕金森大鼠模型，以中藥抗顫寧(天麻、白芍、龜板、黃芪、厚樸、茯苓、川芎、雞血藤、當歸、甘草)灌胃14天，觀察中藥可使大鼠血清中一氧化氮(NO)含量降低，大鼠腦中SOD含量升高，MDA含量降低，說明中藥有改善大鼠腦組織氧化應激，對抗NO的神經(jīng)毒性。程為平等[11]以MPTP注射于C57BL鼠制備PD小鼠模型，以中藥天元沖劑(天麻、葛根、延胡索、當歸、丹皮)灌胃14天，測量小鼠黑質GSH含量升高、GSH-PX活性增強，提示其有增強小鼠腦內自由基防御系統(tǒng)，抗氧化能力。

復方研究中藥有抗氧化的作用，但是其具體如何發(fā)揮作用未作研究，根據(jù)檢測指標來推測中藥復方有抗氧化作用。

2 多巴胺神經(jīng)元保護

帕金森病的主要病理改變是黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元變性壞死，導致黑質紋狀體內多巴胺合成減少，多巴胺神經(jīng)元通過攝取血液中的酪氨酸，經(jīng)細胞內酪氨酸羥化酶催化形成多巴，再由多巴脫氫酶作用生成多巴胺(dopamine，DA)，多巴胺代謝的最終產(chǎn)物是二羥基苯乙酸(dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)，高香草酸(homovanillic acid，HVA)。到目前為止左旋多巴類藥物仍是治療帕金森病的主要藥物，實驗發(fā)現(xiàn)中藥可以提高多巴胺及其代謝產(chǎn)物含量，對于多巴胺神經(jīng)有保護作用。

2.1 單味中藥或其提取物

黃芩苷是黃芩中黃酮類化合物，張忻等[12-13]、宋揚文等[14]通過對1-甲基-4-苯基-1,2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine，MPTP)和魚藤酮所致小鼠帕金森模型研究，發(fā)現(xiàn)黃芩酮能夠防止帕金森小鼠黑質多巴胺能神經(jīng)元酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)細胞丟失，升高小鼠腦內谷胱甘肽(L-Glutathione，GSH)水平，抑制鐵的聚集，調節(jié)二價金屬離子轉運蛋白1和膜鐵轉運蛋白1水平，降低氧化應激，對黑質多巴胺能神經(jīng)有保護作用。楊贛軍等[15]觀察銀杏提取物處理后的MPTP小鼠黑質，發(fā)現(xiàn)致密帶TH活性細胞數(shù)目、紋狀體中DA、DOPAC、HVA含量增多，但低于正常，說明其對黑質致密帶多巴胺神經(jīng)元有保護作用。向莉等[16]建立6-羥多巴損毀內帕金森大鼠模型，應用銀杏提取物后大鼠損傷側黑質致密部(substantia nigra compacta，SNC) 中腦腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)TH陽性細胞數(shù)目增加，DA神經(jīng)元殘存數(shù)量增加，提示銀杏提取物對于多巴胺神經(jīng)元有保護作用。人參皂苷是人參的主要活性成分，具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用，人參皂苷Rg1可使小鼠腦黑質內鐵染色陽性細胞數(shù)目降低，紋狀體DA、DOPAC、HVA含量增加，使黑質內多巴胺轉運蛋白(dopamine transporter，DAT)免疫反應活性和DAT-mRNA的表達有所增高，可拮抗MPTP所致的帕金森小鼠腦中過多的鐵積聚，拮抗氧化應激反應，對多巴胺神經(jīng)元損傷有保護作用[17]。刺五加中的芝麻素能夠緩解魚藤堿誘發(fā)的帕金森病的行為，保護中腦TH和神經(jīng)膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子缺失[18]。陳專等[19]研究發(fā)現(xiàn)刺五加可增加魚藤堿誘導的帕金森病果蠅腦內多巴胺含量。李霞等[20]通過何首烏提取物對模型小鼠研究發(fā)現(xiàn)，何首烏能抑制單胺氧化酶活性，抑制紋狀體內單胺遞質含量降低，對小鼠神經(jīng)化學損害有保護作用。姜黃素是中藥姜黃的有效成分，彭峰[21]以6-OHDA制備PD大鼠模型，以姜黃色灌胃4周，觀察到PD大鼠紋狀體多巴胺含量明顯升高。天麻的有效單體為天麻素，袁紅等[22]以6-OHDA制備PD大鼠模型，以天麻注射液腹腔注射4周，觀察到天麻小劑量組可以顯著減少DA及其代謝產(chǎn)物HVA、DOPAC為指標，的損耗，使其含量回復正常。

單味中藥實驗研究多巴胺神經(jīng)元保護作用的實驗，檢測指標相似，大多以DA及其代謝產(chǎn)物HVA、DOPAC，這些指標直接或間接的反應模型體內多巴胺含量的多少，以此推斷其治病的有效性，有說服意義。

2.2 成方或組方

鄧繼敏等[23]制備MPTP帕金森大鼠模型，以真武湯灌胃21天，顯示其能延長大鼠跳臺實驗的錯誤潛伏期，減少錯誤次數(shù)，提高在Y迷宮中自主選擇的正確率，使大鼠腦皮質中DA、DOPAC、5-羥色氨(5-HT)、5-吲哚乙酸(5-HIAA)、HVA的含量升高，提示其改善大鼠的學習記憶能力與保護腦內多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)有關。王亞麗等[24]以6-OHDA制成帕金森模型，舒筋解毒方(丹參、白芍、熟地、全蝎、雞血藤等)灌胃，測定黑質多巴胺及其代謝產(chǎn)物(HVA、DOPAC)的含量，結果顯示DA、DOPAC、HVA含量均升高，提示舒筋解毒方可促進帕金森大鼠損毀側殘存的多巴胺神經(jīng)元分泌DA，同時抑制DA分解，具有一定的多巴胺神經(jīng)元保護作用。徐立等[25]以MPTP帕金森小鼠模型經(jīng)腹腔注射氧合震顫素，建立小鼠震顫模型，應用熄風止痙膠囊(當歸、白芍、鉤藤、蜈蚣、全蝎等)，觀察到帕金森小鼠腦內DA、DOPAC、HVA含量增加，小鼠肢體震顫幅度縮小、震顫時間縮短。提示中藥可保護黑質細胞，降低神經(jīng)毒性，保護多巴胺能系統(tǒng)，提高內源性多巴胺含量。陳建宗等[26]以MPTP建立帕金森小鼠模型，用培補肝腎中藥(枸杞子、何首烏、肉蓯蓉)后，小鼠黑質紋狀體內DA、DOPAC、去甲腎上腺素(NE)、HVA、5-HT含量上升，說明其可使DA耗竭減少。張如意等[27]以6-OHDA制備帕金森大鼠模型，以健行顆粒(白芍、天麻、鉤藤、何首烏等)灌胃后，觀察到大鼠腦紋狀體中DA、 DOPAC、 HVA的含量，黑質致密部TH陽性神經(jīng)元數(shù)目均升高，提示健行顆?？蓽p輕黑質內多巴胺神經(jīng)元的損害。耿百樂等[28]用6-OHDA制成帕金森大鼠模型，以中藥抗顫寧(天麻、白芍、龜板、黃芪、厚樸、茯苓、川芎、雞血藤、當歸、甘草)灌胃2周后，大鼠腦紋狀體中DA、DOPAC、HVA含量均升高。周素方等[29]以MPTP制作帕金森小鼠模型，六味地黃丸灌胃4周，發(fā)現(xiàn)小鼠行為改善，黑質致密部TH陽性神經(jīng)元數(shù)量升高，提示它有多巴胺神經(jīng)元保護作用。鮑曉東等[30]以MPTP誘導帕金森小鼠模型，以平帕湯(銀杏葉、肉蓯蓉、羅布麻、山梗菜)灌胃，檢測小鼠腦紋狀體內DA、DOPAC含量升高、DA/HVA比例升高，黑質TH陽性細胞表達增多，提示其有保護多巴胺神經(jīng)元作用。楊明會等[31-32]以6-OHDA制成帕金森大鼠模型，以中藥補腎活血飲(山萸肉、石菖蒲、肉蓯蓉、何首烏、當歸、丹參、蜈蚣等)灌胃8周后，檢測到大鼠中腦毒堿乙酰膽堿受體(M5受體)mRNA的表達升高，增加乙酰膽堿對多巴胺能神經(jīng)元的興奮作用，促進多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺，還可使大鼠黑質TH陽性細胞數(shù)目增加，黑質孤兒核受體(Nurrl)mRNA表達升高，Nurrl與神經(jīng)前體細胞向多巴胺能神經(jīng)元方向分化成熟密切相關，它使多巴胺合成增加。

多數(shù)醫(yī)家在復方和單味中藥多巴胺保護作用的研究選取指標類似，只有少數(shù)選取指標不同，但是均有代表性，很好的闡述中藥有多巴胺神經(jīng)元保護作用，但是由于復方成分復雜，如何發(fā)揮作用難以明確，這也是今后努力方向之一。

3 抗凋亡作用

凋亡是一種生理或病理條件下由基因調控的，在進化過程中高度保守的細胞死亡程序。一旦調節(jié)失控就會出現(xiàn)各種疾病，細胞凋亡在DA能神經(jīng)細胞死亡中起到重要作用，是PD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。許多基因及其產(chǎn)物通過多種機制參與多巴胺能神經(jīng)元變性的凋亡過程，如半胱氨酸蛋白酶(cysteteine protease，caspase)、BCL-2、P53、生長抑制和DNA損傷誘導基因153(groeth arrest and DNA damage inducible gene 153，GADD153)等，中藥在抗細胞凋亡方面發(fā)揮一定作用。

3.1 單味中藥或其提取物

人參皂苷是人參的主要成分，楊海東等[33]觀察到人參皂苷可使MPTP所致的帕金森小鼠TH陽性細胞數(shù)目、DA、 DOPAC、 HVA含量，BCL-2 Mrna、TH- mRNA的表達升高，半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3 mRNA)、Bax-mRNA的表達降低,說明人參皂苷Rg1對多巴胺神經(jīng)元有保護作用、對黑質神經(jīng)元凋亡有阻斷作用。蒙國光等[34]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可使MPTP小鼠黑質內TH陽性細胞數(shù)增加、葡萄糖調節(jié)蛋白(GRP-78)、caspase-12、caspase-3表達下降，抑制MPTP小鼠內質網(wǎng)應激(ERS)，有抗多巴胺神經(jīng)元凋亡的作用。金鳳等[35]以6-OHDA建立帕金森模型大鼠，白藜蘆醇可減輕模型鼠黑質多巴胺能神經(jīng)元變性，抑制大鼠黑質中Caspase-3 mRNA的表達、抗凋亡。白藜蘆醇是從中藥虎杖、決明子中提取的有效成分，吳冰冰等[36]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對帕金森模型大鼠超微結構損傷有改善作用，使模型大鼠黑質中線粒體跨膜電位升高，在一定程度上阻止大鼠黑質神經(jīng)元細胞凋亡。王虎等[37]發(fā)現(xiàn)應用肉蓯蓉中提取物可以降低GADD153的mRNA和蛋白水平，起到抗凋亡作用。李宏偉等[38]通過C57BL/6小鼠腹腔注射百草枯和代森錳制成PD小鼠模型，給予川芎嗪注射液腹腔注射10天，觀察到PD小鼠TH陽性細胞數(shù)目增多，糖原合成酶(GSK-3β)的表達下降，說明川芎嗪通過抑制GSK-3β的表達，抑制黑質細胞神經(jīng)元的凋亡。葛根中含有葛根異黃酮,萬永剛等[39]實驗發(fā)現(xiàn)葛根對MPP+損傷PC12細胞PD模型有干預作用,可抑制其P53 mRNA的升高，減少神經(jīng)元的丟失，牛英才等[40]發(fā)現(xiàn)葛根可使PC12細胞PD模型的BCL-2 mRNA的表達上調、Bax的表達下降，對PC12細胞的凋亡有抑制作用

3.2 成方或組方

何建成等[41]以6-OHDA制成帕金森大鼠模型，天麻鉤藤飲灌胃2周，中藥組染色TUNEL染色陽性細胞核數(shù)量較模型組減少，Bcl-2升高、Bax降低，電鏡顯示中藥組神經(jīng)細胞病理變化較模型組輕，提示天麻鉤藤飲通過抗氧化應激，升高Bcl-2、抑制Bax激活而實現(xiàn)對多巴胺神經(jīng)元凋亡抑制。接貴祥等[42]以MPTP制備帕金森小鼠模型，給予烏雞白鳳丸后，觀察到黑質神經(jīng)元TH免疫細胞數(shù)目、DA、DOPAC、HVA含量升高，Bax蛋白表達下降，提示其有抗黑質多巴胺神經(jīng)元損傷、抗凋亡作用。孫紅梅等[43-44]以銀杏平顫方(銀杏葉、金銀花、黃連、黃芪、熟地、葛根、紅景天、白芍、天麻、鉤藤、生甘草)及其拆方觀察帕金森小鼠腦內線粒體酶復合體活性，應用此藥14天、28天后，小鼠腦線粒體酶復合體Ⅰ、Ⅳ活性較用中藥前升高，提示其可抑制線粒體酶復合體活性下降，維持線粒體功能，阻止多巴胺神經(jīng)元凋亡，可使黑質致密部TH陽性神經(jīng)元丟失、黑質細胞凋亡的數(shù)量減少。呂娥等[45]以6-OHDA制成帕金森大鼠模型，以益精養(yǎng)血方(龜板、生地、雄蠶蛾、蟬蛻、千年健、木瓜、白芍、刺五加、生龍齒、竹茹、蜈蚣、白花蛇、紅花、炙甘草)灌胃30天，檢測大鼠腦內黑質TH陽性細胞數(shù)目增多，黑質神經(jīng)元Bcl-2表達升高，caspase-3表達下降，說明其有抑制細胞凋亡作用。王亞麗等[46]以6-OHDA制成帕金森模型，舒筋解毒方(丹參、白芍、熟地、全蝎、雞血藤等)灌胃，檢測黑質紋狀體Bcl-2/Bax mRNA的分布及表趨勢，結果顯示Bcl-2 mRNA表達增加，Bax mRNA表達受抑制，Bcl-2與Bax蛋白表達的比值回升至正常水平，提示舒筋解毒方可影響黑質紋狀體內DA神經(jīng)元的凋亡。

凋亡是帕金森發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，故中藥抗凋亡的研究也有重要意義，但引起PD細胞凋亡的原因復雜，與線粒體功能缺陷和氧化應激，凋亡誘導因子，細胞色素C，金屬離子，caspase等多種因素有關，眾醫(yī)家選取的指標可能不同，研究的側面不同，但均可以說明中藥有一定的抗凋亡作用。

4 小結

帕金森西藥治療的副作用且長期應用療效的下降，尋找新的治療成為帕金森病治療的目標之一。近年來中醫(yī)藥對于帕金森病的實驗研究頗多，在治療帕金森病方面有很好的優(yōu)勢及獨到的經(jīng)驗，中醫(yī)藥可以改善帕金森癥狀，減輕西藥副作用，在一定程度上有抗氧化、抗凋亡、保護多巴胺神經(jīng)元等作用。研究多集中在單藥、復方上，單味中藥在治療PD方面可能有一種或多種作用，其在治療PD上發(fā)揮哪些作用的研究尚不全面，臨床患者病情復雜，單藥臨床治療上有其局限性，復方可隨癥加減，更適合患者具體情況，由于復方成分復雜，作用機理發(fā)雜，同一方劑具有多重治療作用，如何有效發(fā)揮治療帕金森病的機理尚不十分明確，只是根據(jù)檢測指標來推斷其如何發(fā)揮作用，對其治療機理描述尚不全面，對于中藥復方如何發(fā)揮其治療作用是中醫(yī)藥實驗研究的目標之一。

在實驗方面常選擇大鼠、小鼠作為實驗動物，以MPTP、6-OHDA、魚藤酮等造模，這些模型雖可以模擬帕金森的一些典型癥狀，但是難以描述帕金森的慢性病程、有些無帕金森病特征性改變如Lewy小體，轉基因模型在病理特征、發(fā)病特點和癥狀上與人類帕金森病高度相似，但是由于價格等多方面原因，未廣泛應用。目前尚無完全符合人類疾病漸進過程、典型癥狀、典型病理改變、周期短、經(jīng)濟實惠的模型，如何選擇從模型、實驗過程、實驗指標設計、作用機理上完全符合人類帕金森病的實驗，以便于更好、更全面的闡述治療帕金森病的機理，也是中醫(yī)藥治療帕金森病今后努力的方向。

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