汪開(kāi)琳，梁干雄

（廣東醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，廣東 湛江 524000）

血尿酸(Serum uric acid，SUA)是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。一方面，尿酸代謝與糖代謝和脂代謝相關(guān)；另一方面，尿酸代謝還與許多代謝途徑相聯(lián)系。因此機(jī)體的一些代謝紊亂或疾病均可引起高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)。在臨床上，高尿酸血癥常見(jiàn)于代謝綜合征、肥胖等，其與代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)的其他組分如糖代謝紊亂并存并相互影響。高尿酸血癥和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)及其并發(fā)癥的影響越來(lái)越不容忽視。高尿酸血癥可作為糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素和預(yù)告因子[1]。因此評(píng)價(jià)血尿酸在糖尿病及并發(fā)癥中的作用有著現(xiàn)實(shí)意義。糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中的發(fā)病率為20%～40%。

以往的觀點(diǎn)認(rèn)為高尿酸血癥只是腎功能損害的標(biāo)志而不是腎臟疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而近年一些流行病學(xué)研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，腎功能減退和高尿酸血癥相關(guān)，高尿酸血癥是腎臟病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有臨床研究表明在普通人群、高血壓人群及2型糖尿病人群中，高尿酸血癥都與腎臟損害相關(guān)[4-5]。

1 高尿酸血癥與糖尿病腎病間有著互為因果的關(guān)系

1.1 腎臟對(duì)尿酸代謝的影響 目前認(rèn)為腎臟排泄尿酸的機(jī)制為：腎小球?yàn)V過(guò)；分泌前的重吸收；腎小管的分泌；分泌后重吸收。尿酸主要由腎臟清除。當(dāng)肌酐清除率<20 ml/min，則有持續(xù)性高尿酸血癥。

1.2 高尿酸血癥對(duì)腎臟的影響 腎功能損害會(huì)導(dǎo)致血尿酸水平升高，反之高尿酸血癥也可造成腎臟損害。在Suliman等[6]為期6年的前瞻性研究中，提示血尿酸水平和慢性腎衰竭終末期的死亡率呈J型相關(guān)。高尿酸血癥在合并糖尿病時(shí)腎功能減退更明顯。

1.3 高尿酸血癥對(duì)糖尿病腎病的影響 目前，國(guó)際上一致認(rèn)為，出現(xiàn)微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，是糖尿病腎病早期的主要線索，也是診斷糖尿病腎病最早期的重要指標(biāo)。2型糖尿病患者血尿酸和尿白蛋白排泄率之間存在相關(guān)性，隨著血尿酸水平的增加，白蛋白尿的患病率也在增加。王黎敏等[7]把115例糖尿病患者分為高尿酸組和正常尿酸組，測(cè)定兩組的尿微量白蛋白并計(jì)算出腎小球?yàn)V過(guò)率，結(jié)果顯示高尿酸組較正常尿酸組的尿白蛋白增多、腎小球?yàn)V過(guò)率明顯下降。這說(shuō)明高尿酸血癥在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Bonakdaran等[8]對(duì)1 275例糖尿病患者作出研究也得出高血尿酸與蛋白尿顯著相關(guān)。高尿酸血癥是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Kanellis等[9]的實(shí)驗(yàn)證明了尿酸是引起血管系統(tǒng)疾病的可能直接原因：尿酸通常被認(rèn)為是抗氧化劑，但近年體內(nèi)、體外研究證實(shí)，尿酸也會(huì)形成自由基，增強(qiáng)脂質(zhì)氧化作用；同時(shí)尿酸還會(huì)引發(fā)血管內(nèi)皮的各種親氧化作用。尿酸可以通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增值，抑制內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生及尿酸的促炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化。在Roncal等[10]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)輕微的高尿酸血癥就會(huì)明顯加重順鉑誘導(dǎo)的急性腎功能損害的老鼠模型的腎損害，其發(fā)生機(jī)制可能與促炎途徑有關(guān)，這包括刺激活化白細(xì)胞引起炎性細(xì)胞因子的釋放而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。高尿酸血癥可以通過(guò)激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，增強(qiáng)血管C-反應(yīng)蛋白的表達(dá)。高尿酸血癥還可以通過(guò)刺激多種趨化因子及細(xì)胞因子的表達(dá)，來(lái)促進(jìn)高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血小板源性生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor，PCGF)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、促血栓素和單核細(xì)胞趨化因子1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)等。這些因素共同導(dǎo)致腎小球高壓、腎小球肥大、腎小球硬化和蛋白尿。由此說(shuō)明HUA是腎臟病變發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一。

隨著高尿酸血癥的出現(xiàn)和維持，糖尿病患者的腎功能急劇下降。這與尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎組織有關(guān)，高尿酸血癥的腎臟毒性作用主要表現(xiàn)為腎血管收縮、球內(nèi)高壓及腎小管間質(zhì)損傷，腎小管功能損害在前且嚴(yán)重，可致尿酸排泄減少，腎小球損害在后，最終導(dǎo)致腎小球硬化、腎功能衰竭[11]。糖尿病與高尿酸血癥均會(huì)影響腎功能的改變。狹義的糖尿病腎病是指糖尿病性腎小球硬化癥，這是一種以微血管病變?yōu)橹鞯哪I小球病變。所以糖尿病伴發(fā)高尿酸血癥者的腎功能受雙重?fù)p害，較糖尿病不伴高尿酸血癥者更嚴(yán)重。

高尿酸可以通過(guò)降低血管內(nèi)皮一氧化氮的水平來(lái)導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素抵抗是代謝綜合征的重要中心環(huán)節(jié)，作為代謝綜合征的組份之一，HUA引發(fā)或/和加重代謝異常，其本質(zhì)原因也是胰島素抵抗所伴發(fā)的的高胰島素血癥。而很多研究已證實(shí)高胰島素血癥本身也會(huì)導(dǎo)致腎功能損害。Fliser等[12]的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明胰島素抵抗及其伴發(fā)的高胰島素血癥在腎功能早期就存在，甚至存在于腎小球?yàn)V過(guò)率正常時(shí)。高胰島素會(huì)導(dǎo)致腎功能和腎結(jié)構(gòu)的改變，這時(shí)機(jī)體將會(huì)啟動(dòng)一系列代償機(jī)制來(lái)降低腎血管阻力、增加腎血流速度、減緩腎小球肥大的發(fā)生，如激活RAAS。除此之外，交感系統(tǒng)及一些細(xì)胞因子也參與了這一機(jī)制。當(dāng)機(jī)體不能代償時(shí)，最終將加重腎小球肥大的發(fā)生。此外，胰島素還會(huì)選擇性增加腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性及降低腎近曲小管對(duì)白蛋白的吸收，使白蛋白排泄增多。另外，高胰島素血癥又可通過(guò)刺激鈉氫離子交換來(lái)促進(jìn)腎臟對(duì)尿酸的重吸收而加重高尿酸血癥[13]?？傊吣蛩嵫Y與胰島素抵抗互為因果且相互影響，在糖尿病腎臟損害的發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)作用。所以控制SUA可能是延緩DN進(jìn)展的一個(gè)重要手段。

2 糖尿病腎病不同階段血尿酸水平不同

Tseng[14]研究得出血尿酸是T2DM患者尿白蛋白排泄率的獨(dú)立相關(guān)因素。大量白蛋白尿患者比微量白蛋白患者所伴發(fā)高尿酸血癥的比率更高。說(shuō)明血尿酸不僅是腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在腎臟疾病進(jìn)展中同樣發(fā)揮著重要作用，這和張韶君等[15]的研究所得出的結(jié)論一致。隨著糖尿病腎病的進(jìn)展，血尿酸水平逐漸升高，提示高尿酸血癥可加速2型糖尿病患者腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展。可能機(jī)制是隨著糖尿病的病程進(jìn)展，造成血管內(nèi)皮缺血、缺氧損傷，這時(shí)會(huì)引起自由基的產(chǎn)生，患者體內(nèi)氧化應(yīng)激過(guò)程加劇，其高反應(yīng)性使蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)改變，造成功能障礙，機(jī)體可能通過(guò)增加內(nèi)源性抗氧化劑如尿酸來(lái)保護(hù)自身免受自由基的損害。因而尿酸作為一種對(duì)抗性因素而代償性增加。這和我們的臨床觀察一致：糖尿病急性并發(fā)癥患者，由于組織缺氧，尿酸代償性生成增多，通過(guò)臨床對(duì)癥處理后，體內(nèi)代謝紊亂糾正，血尿酸恢復(fù)正常。

反之伴隨著糖尿病患者腎臟病變的進(jìn)展，先出現(xiàn)腎小管的損傷，使得近曲小管尿酸排泄減少，導(dǎo)致血尿酸水平進(jìn)一步升高[16]。同時(shí)尿酸鹽析出結(jié)晶沉積于腎小管間質(zhì)部位，引起尿酸性腎病。而當(dāng)腎功能損害逐漸加重時(shí)，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，引起尿酸排泄障礙。糖尿病腎病患者腎小管損傷在前，腎小球損害在后，都會(huì)導(dǎo)致排泄尿酸障礙而致血尿酸水平升高。總之，糖尿病腎病的尿酸水平增高是多種因素相互作用的結(jié)果。

綜上所述，糖尿病伴發(fā)高尿酸血癥者，其腎功能受雙重?fù)p害。高尿酸血癥是糖尿病腎病的獨(dú)立相關(guān)因素。對(duì)T2DM患者評(píng)估血尿酸水平，適時(shí)對(duì)糖尿病患者血尿酸水平進(jìn)行干預(yù)顯得十分必要，控制血尿酸可能是延緩糖尿病腎臟進(jìn)展的一個(gè)重要手段。

3 控制血尿酸對(duì)糖尿病腎病的影響

在Siu等[17]的前瞻性研究中證實(shí)，降低高尿酸血癥患者的血尿酸水平可以減緩其腎臟疾病的發(fā)生。而在Doria等[18]進(jìn)行的隊(duì)列研究中得出降低血尿酸水平可能是對(duì)抗糖尿病病患者終末期腎功能衰竭的新式武器。有臨床試驗(yàn)針對(duì)伴隨高尿酸血癥的糖尿病患者，給予控制血糖，合理飲食，避免富含嘌呤和高蛋白質(zhì)的食品的攝入，大量飲水，服用碳酸氫鈉堿化尿液及口服促進(jìn)尿酸排泄的苯溴馬隆，抑制尿酸合成的別嘌呤醇后，血糖有所降低，腎功能也得到改善[19]。國(guó)外亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)降低血尿酸水平可改善糖尿病老鼠的腎功能[20]。作為2型糖尿病患者DN的獨(dú)立相關(guān)因素，評(píng)估并控制血尿酸可能在防治糖尿病腎病中有著重要作用，但還需要大量前瞻性臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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