王建業(yè)，唐 寧，劉玉芬，郝天羽

(濟南軍區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，濟南250031)

反復(fù)性流產(chǎn)是指自然流產(chǎn)發(fā)生2次或2次以上的流產(chǎn)，發(fā)生率為1% ～3%［1］。其病因復(fù)雜，常見原因有胚胎染色體異常、免疫功能紊亂、黃體功能不足、甲狀腺功能減退等。其中黃體功能不全者占復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)的23% ～67%［2］，臨床上常應(yīng)用黃體酮進行保胎治療。2009年1月～2011年12月，我們對43例前次妊娠應(yīng)用黃體酮治療失敗的患者應(yīng)用地屈孕酮治療，取得較好的效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在我院生殖中心門診治療的反復(fù)性早期流產(chǎn)患者43例，年齡25～41歲;診斷為黃體供功能不全(黃體中期孕酮峰值28.62 nmol/L或子宮內(nèi)膜活檢與月經(jīng)時間不同步，相差2 d以上)［3］，自然流產(chǎn)次數(shù)2次以上，均經(jīng)黃體酮保胎治療1～3次失敗;男方精液檢查正常，女方經(jīng)子宮輸卵管通液或造影診斷雙側(cè)輸卵管通暢或至少一側(cè)通暢。前次妊娠均在確認早孕時肌注黃體酮20～40 mg、1次/d，均在孕第38～87天出現(xiàn)陰道流血，自然流產(chǎn)或B超證實胚胎停育后流產(chǎn)。排除夫婦雙方染色體異常、母兒血型不合、母體生殖道畸形、生殖道感染(包括弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒及支原體和衣原體的感染)、自身免疫性疾病等。

1.2 治療方法 患者均在B超監(jiān)測卵泡指導(dǎo)下同房，排卵后第2天始口服地屈孕酮10 mg/次，2次/d;排卵后第15天，如尿妊娠試驗陽性確診為生化妊娠;孕第35天，B超檢測宮內(nèi)見妊娠囊為臨床妊娠;孕第45天后，B超檢測見心管搏動確認妊娠繼續(xù);均應(yīng)用地屈孕酮保胎治療至孕第70天，以后改為10 mg/次口服，1次/d。孕3個月時，多普勒檢查聞及或B超見胎心搏動為保胎成功。如治療過程中出現(xiàn)少量陰道流血，地屈孕酮可加至20 mg/次，2次/d，血止后1周減為原量。

2 結(jié)果

本組治療過程中，6例分別于孕第41～69天出現(xiàn)少量陰道流血，經(jīng)地屈孕酮加量治療后，4例繼續(xù)妊娠，2例分別于孕第57、82天陰道流血增多，B超胎心博動消失，行流產(chǎn)術(shù)。其余33例均順利分娩，新生兒均未發(fā)現(xiàn)異常。治療過程中，患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

黃體主要功能為分泌孕激素，使子宮內(nèi)膜呈分泌期變化，以利于孕卵植入及早期胚胎發(fā)育。黃體功能不足指月經(jīng)周期中有卵泡發(fā)育及排卵，但黃體期孕激素分泌不足或黃體過早衰退導(dǎo)致子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)不良，發(fā)育延遲，不利于孕卵種植和胚胎發(fā)育。自然流產(chǎn)的主要內(nèi)分泌因素之一是黃體功能不足，體內(nèi)孕激素水平低下，干擾早期胚胎發(fā)育，發(fā)生反復(fù)性自然流產(chǎn)。

地屈孕酮是一種口服孕激素［4］，其分子結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素相似，與孕激素受體有很強的親和力。與其他合成孕激素相比，地屈孕酮無雌激素、雄激素及腎上腺皮質(zhì)激素作用，不會導(dǎo)致女胎男性化。研究［5］表明，黃體酮和地屈孕酮均能以劑量依賴方式誘導(dǎo)淋巴細胞生成孕酮誘導(dǎo)阻滯因子(PIBF);此作用通過淋巴細胞上的孕激素受體結(jié)合來實現(xiàn)，并可被孕激素受體拮抗劑米非司酮所抑制。PIBF影響涉及細胞和體液免疫系統(tǒng)的多個方面［6］，產(chǎn)生抗流產(chǎn)作用并抑制花生四烯酸的釋放;PIBF可激活淋巴細胞合成非細胞毒性Th2型細胞因子IL-10，降低細胞毒性Th1型細胞因子的水平，并在母胎界面抑制NK細胞活性;另外，PIBF還有助于封閉抗體的合成［7］。動物實驗［8］表明，地屈孕酮可阻止聲壓激發(fā)的流產(chǎn)，并檢測到具有妊娠保護作用的Th2型細胞因子IL-4升高;此外，孕酮可降低IL-8、cyclo-oxygensase-2和單核細胞趨化蛋白-1的水平，從而穩(wěn)定子宮內(nèi)膜［9］。

本組患者在本次治療前1～3次妊娠，在確診早孕時均經(jīng)黃體酮保胎治療，但都在孕第38～87天發(fā)生自然流產(chǎn);本次妊娠均在排卵后第2天即應(yīng)用地屈孕酮補充孕激素治療，除2例失敗外余均獲成功。其原因可能為地屈孕酮使母胎界面的孕激素受體充分激活，同時誘導(dǎo)封閉因子產(chǎn)生，Th1向Th2轉(zhuǎn)化，減少母胎表面的NK細胞，促進母胎免疫耐受形成有利于妊娠。本組資料顯示，地屈孕酮可有效治療早期反復(fù)性自然流產(chǎn)，且在排卵后即開始用藥。

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