吉寧飛 黃茂

·講座與綜述·

支氣管哮喘的治療研究熱點(diǎn)

吉寧飛 黃茂

支氣管哮喘（哮喘）是常見病、多發(fā)病，全球約有3億哮喘患者，我國有3000萬患者受累。隨著“全球哮喘創(chuàng)議”（GI?NA）的推廣，眾多的哮喘患者得到了規(guī)范化的診治，哮喘的臨床控制水平明顯提升。但目前哮喘的病因以及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，重癥哮喘患者的治療效果較差，病死率較高，所產(chǎn)生的醫(yī)療負(fù)擔(dān)甚至超過哮喘總費(fèi)用的50％［1］。因此，哮喘的基礎(chǔ)與臨床治療研究，仍是呼吸系統(tǒng)疾病的研究熱點(diǎn)，特將近年來的相關(guān)重要治療研究做一綜述。

1 哮喘的藥物治療

近年來，一些新治療藥物和治療方法面世，部分已經(jīng)取得了好的治療效果，尤其是重癥哮喘。

1.1 SMART策略 Cates等［2］研究表明，對于中、重度的哮喘患者，維持治療采用吸入布地奈德/福莫特羅每日2次，臨時(shí)緩解癥狀時(shí)，同樣吸入布地奈德/福莫特羅以代替短效β2?受體激動劑（SA?BA），哮喘的重度急性發(fā)作將顯著降低。該策略是使用單個(gè)吸入器作為維持治療和緩解治療，稱為SMART策略，也可推廣至使用包含福莫特羅的復(fù)方吸入器，不需要考慮其中的激素成分。然而，該方案并不適用于沙美特羅或者每日1次的β2?受體激動劑，例如茚達(dá)特羅（inda?caterol）和維蘭特羅（vilanterol），這些藥物可因劑量積累而出現(xiàn)不良反應(yīng)。應(yīng)用SMART策略的科學(xué)理論是由于使用了吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）作為急救方案，ICS具有快速的抗炎作用，從而能避免炎癥疊加后所導(dǎo)致的哮喘急性加重［3］。SMART策略對中、重度的哮喘患者有效，但在重度哮喘患者中的應(yīng)用研究仍不多［2］。當(dāng)患者忘記吸入布地奈德/福莫特羅作為維持治療時(shí)，SMART策略可能仍有效。目前，將布地奈德/福莫特羅僅作為緩解治療用藥，而同時(shí)不作為維持治療的治療方案是否有效還需要進(jìn)一步研究［4］。

1.2 新的激素 目前一些新的ICS已在臨床應(yīng)用，臨床效果均相似，但由于藥效性質(zhì)不同，因此全身暴露有所差別。因?yàn)橹匕Y哮喘患者需要更高劑量的ICS，因此選擇全身效應(yīng)少的ICS，顯得尤為重要。環(huán)索奈德（ciclesonide）是一個(gè)前體藥物，吸入后在肺部被酯酶活化為具有藥理活性的代謝物去異丁?；h(huán)索奈德（des?ciclesonide），而很少在口咽部活化，因此具有最少的全身效應(yīng)以及局部不良反應(yīng)［5］。因此在治療重癥哮喘時(shí)，選用高劑量的環(huán)索奈德較合適。

目前所有的ICS都可以被肺吸收，因此都具有潛在的全身不良反應(yīng)。為了重癥哮喘患者能夠更安全地應(yīng)用ICS，具有較少的口服生物效應(yīng)、較少的肺部吸收以及能在循環(huán)中失活的ICS，成為安全I(xiàn)CS的選擇和研制目標(biāo)。

1.3 新的支氣管擴(kuò)張劑 支氣管擴(kuò)張劑在減少重癥哮喘患者的癥狀中起著重要的作用。前述可見，目前與ICS組成的固定劑量吸入器中的長效β2?受體激動劑（LABA），已作為急救治療用藥。由于支氣管擴(kuò)張劑可減輕和預(yù)防支氣管收縮，因此成為哮喘管理的基本用藥。

1.3.1 每日1次的β2?受體激動劑：由于具有拮抗氣道平滑肌收縮的作用，因此β2?受體激動劑是最有效的支氣管擴(kuò)張劑。重癥哮喘的治療中，LABA中的沙美特羅和福莫特羅聯(lián)合激素的復(fù)方吸入器，其療效明顯。單獨(dú)應(yīng)用LABA會增加哮喘的重度急性發(fā)作和死亡率，而聯(lián)合激素的復(fù)方吸入器則無此不良后果。一些每日1次的β2?受體激動劑（超級LA?BA）正在進(jìn)行臨床研究，包括茚達(dá)特羅［有的國家已批準(zhǔn)用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）］、卡莫特羅（carmoterol）、奧達(dá)特羅（olodaterol）和維蘭特羅，這些超級LABA必須聯(lián)合激素組成復(fù)方制劑后才能用于哮喘。目前臨床已有糠酸氟替卡松/維蘭特羅和莫米松/茚達(dá)特羅組成的復(fù)方吸入器［5］。

1.3.2 長效抗膽堿能藥（LAMA）：抗膽堿能藥的首選治療對象是COPD患者，因?yàn)槠鋬H能阻斷膽堿能所導(dǎo)致的支氣管收縮，因此療效不如β2?受體激動劑，而β2?受體激動劑可逆轉(zhuǎn)所有的支氣管收縮反應(yīng)，包括組胺、白三烯（LT）D4和前列腺素（PG）D2等炎癥介質(zhì)的直接效應(yīng)。近來臨床研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加用噻托溴銨可能有助于減少哮喘的發(fā)作次數(shù)［6］。一些基礎(chǔ)研究也顯示，噻托溴銨可以抑制氣道的嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）炎癥和氣道高反應(yīng)性（AHR）［7］，也能夠抑制 Th2型細(xì)胞因子的釋放［8］，減少黏蛋白基因表達(dá)和氣道重塑［9］，抑制中性粒細(xì)胞炎癥和氣道纖維化［10］。其他正在COPD領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)的LA?MA，包括每日1次的格隆溴銨（glycopyr?rolate）和GSK573719，每日2次的阿地溴銨（aclidinium bromide）。以后可能出現(xiàn)LABA/LAMA/ICS的三藥復(fù)方制劑，方便應(yīng)用于重癥哮喘患者。

1.3.3 新穎的支氣管擴(kuò)張劑：考慮到哮喘患者應(yīng)用LABA安全性，因此目前正尋找能夠替代的新穎的支氣管擴(kuò)張劑，但實(shí)際較困難。如血管活性腸肽類似物和鉀通道開放劑等，由于其擴(kuò)張血管的作用大于擴(kuò)張支氣管的作用，而具有明顯的不良反應(yīng)。穩(wěn)定的血管活性腸肽類似物Ro 25?1553對哮喘患者具有支氣管擴(kuò)張作用，但其作用不及吸入福莫特羅［11］。Rho激酶抑制劑雖然對擴(kuò)張支氣管有效，但卻有明顯的毒性。近來體外研究發(fā)現(xiàn)，苦味覺受體激動劑如奎寧、氯喹、糖精等，通過增加局部鈣離子的釋放，導(dǎo)致氣道平滑肌細(xì)胞開放和過度極化，從而松弛人類的氣道［12］。動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，吸入苦味劑所產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張作用比β2?受體激動劑更有效。茶堿類通過抑制氣道平滑肌細(xì)胞的磷酸二酯酶3（PDE3），從而松弛人的氣道平滑肌，因而選擇性PDE3抑制劑如西洛他唑、米力農(nóng)等都是有效的支氣管擴(kuò)張劑。然而，既往研究曾證實(shí)PDE3抑制劑可增加心血管疾病的死亡率而限制其臨床應(yīng)用。目前聯(lián)合的PDE3/4抑制劑的吸入治療，正在哮喘和COPD領(lǐng)域進(jìn)行研究［13］。

1.3.4 抗IgE：目前僅有奧馬珠單抗批準(zhǔn)用于重癥哮喘的治療，很多臨床試驗(yàn)已證實(shí)奧馬珠單抗治療重癥哮喘時(shí)，可減少口服激素和ICS的維持劑量，減少重癥哮喘患者（尤其是兒童）的急性加重［14?16］。

1.4 炎癥介質(zhì)的靶向治療 在哮喘的炎癥過程中，有＞100種炎癥介質(zhì)參與，單個(gè)阻斷的療效可見一斑。ICS可以抑制多種炎癥介質(zhì)的合成，但對重癥哮喘的療效也較差。因此在高劑量ICS的治療基礎(chǔ)上，加用炎癥介質(zhì)拮抗劑治療可能有益。另外，部分重癥患者表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢，故拮抗中性粒細(xì)胞炎癥可能獲益。

1.4.1 脂質(zhì)介質(zhì)阻斷劑：目前僅有的脂質(zhì)介質(zhì)阻斷劑是白三烯拮抗劑，其可阻斷半胱氨酸白三烯受體，但療效遠(yuǎn)低于ICS，僅僅作為重癥哮喘時(shí)的聯(lián)合治療。LTB4是中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞的趨化物，重癥哮喘時(shí)明顯增高。LTB4受體（BLT1）拮抗劑對輕度哮喘無效，但對重癥哮喘卻可能有效。磷脂酶A2抑制劑抑制所有脂質(zhì)介質(zhì)的生成，包括PG類、LT類和血小板活化因子，應(yīng)該對重癥哮喘有效，但目前尚不知其安全性［17］。目前已有5?脂氧合酶、5?脂氧合酶活化蛋白抑制劑如5?HETE和5?oxo?ETE應(yīng)用于臨床，療效優(yōu)于BLT1拮抗劑，其可有效地吸引EOS、中性粒細(xì)胞以及T細(xì)胞［18］。

1.4.2 細(xì)胞因子阻斷劑：參與哮喘的細(xì)胞因子＞50個(gè)，因此很難通過選擇性阻斷劑抑制哮喘的炎癥過程。

1.4.2.1 抑制Th2細(xì)胞因子：吸入可溶性受體抑制白介素?4（IL?4）的結(jié)果令人失望，但卻可以阻斷IL?13。皮下注射或吸入匹曲白滯素（Pitrakinra）可通過阻斷IL?4Rα，從而抑制IL?4和IL?13表達(dá)，減少輕度哮喘患者吸入過敏原后的遲發(fā)反應(yīng)［19］。美泊珠單抗（mepolizumab）是IL?5的封閉抗體，可抑制哮喘患者血循環(huán)和痰液中的EOS，但研究發(fā)現(xiàn)其對吸入過敏原、AHR、肺功能或急性發(fā)作的頻率等無效［20?21］。動物實(shí)驗(yàn)表明，IL?9阻斷劑（MEDI?528）可抑制IL?9，減輕過敏性炎癥和黏液高分泌，皮下注射治療數(shù)周后仍安全，其結(jié)論令人鼓舞［22］。

1.4.2.2 抑制其他細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子?α（TNF?α）的封閉抗體英夫利昔單抗（infliximab）或可溶性抗體依那西普（etanercept）可減輕重癥哮喘患者的癥狀、急性加重以及AHR［23?24］；但近來一個(gè)多中心研究顯示，人源抗體戈利木單抗（golimumab）并不能減輕肺部癥狀、體征或急性加重，而且罹患肺炎和腫瘤的機(jī)會增加［25］。另一個(gè)研究顯示，中、重度哮喘患者應(yīng)用依那西普治療＞4周后，臨床不能獲益，但并沒有出現(xiàn)安全問題［26］。

1.4.2.3 趨化因子受體（CCR）拮抗劑：吸入性的針對CCR3的反義寡核苷酸，可減少痰液中的EOS，但是結(jié)果很難解釋，因?yàn)镮L?5和GM?CSF的β鏈反義引物是合用的［27］?？诜﨏XCR1/CXCR2拮抗劑navarixin（SCH527123）可阻斷健康人群臭氧誘導(dǎo)的痰液中的中性粒細(xì)胞，目前正在對重癥哮喘患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)［28］。

1.5 廣譜抗炎治療 重癥哮喘患者需要高劑量ICS聯(lián)合LABA治療，有時(shí)甚至需要口服激素。另外，有些重癥哮喘患者的炎癥主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞炎癥，激素對中性粒細(xì)胞炎癥的療效不好，此時(shí)需要抑制中性粒細(xì)胞炎癥的藥物。目前開發(fā)的一些藥物都是口服劑型，因全身不良反應(yīng)明顯而限制使用。

1.5.1 PDE4抑制劑：羅氟司特是口服的PDE4抑制劑，對過敏原誘導(dǎo)的輕度哮喘，可減輕癥狀和改善肺功能，療效與小劑量ICS相似。但其具有與作用機(jī)制相關(guān)的不良反應(yīng)，因而臨床應(yīng)用受限，其癥狀多與劑量相關(guān)，表現(xiàn)為惡心、頭痛和腹瀉等癥狀［29］。

1.5.2 激酶抑制劑：激酶在調(diào)節(jié)哮喘患者的炎性基因表達(dá)中，起著關(guān)鍵作用，可以放大重癥哮喘患者的炎癥效應(yīng)。p38分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑可提高重癥哮喘患者細(xì)胞對激素的反應(yīng)性［30］。一些小分子的p38抑制劑正在臨床用于治療炎癥性疾病，但口服所導(dǎo)致的全身不良反應(yīng)限制其應(yīng)用［31］。

1.5.3 過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）γ激動劑：PPARγ激動劑具有廣譜的抗炎效果，包括抑制巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞性炎癥，其基因多態(tài)性與哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［32］。對 ICS反應(yīng)差、吸煙的哮喘患者，PPARγ激動劑羅格列酮應(yīng)用后可略改善其肺功能，4周后FEV1提高了183 ml（P＝0.051），PEF25?75提高了0.24 L/s（P＝0.030）［33］；吸入過敏原的輕度哮喘患者，也可以中度減少（15％）遲發(fā)反應(yīng)［34］。

1.6 肥大細(xì)胞抑制劑 肥大細(xì)胞可被干細(xì)胞因子（SCF）受體c?Kit激活，抑制c?Kit可顯著減少肥大細(xì)胞數(shù)量、組胺水平、EOS浸潤、IL?4生成以及AHR。血小板衍生生長因子（PDGF）可導(dǎo)致氣道重塑，并且與重癥哮喘密切相關(guān)。馬賽替尼（masitinib）是有效的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷c?Kit和PDGF受體。臨床研究發(fā)現(xiàn)，馬賽替尼對重癥哮喘患者的癥狀改善有益［35］。更多的c?Kit抑制劑正在研制中。

1.7 激素抵抗的治療 在評估哮喘的嚴(yán)重性時(shí)，要重視激素抵抗。p38 MARK的活性增高、糖皮質(zhì)激素受體β的選擇性剪接變體表達(dá)增加、巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）的產(chǎn)物增多、組蛋白去乙?；福℉DAC）2的表達(dá)減少、氧化應(yīng)激等，都是導(dǎo)致激素抵抗的可能分子機(jī)制。

1.7.1 HDAC2活化：小劑量茶堿可增加哮喘和 COPD患者肺泡巨噬細(xì)胞中HDAC2的表達(dá)，并藉此恢復(fù)激素反應(yīng)性［36?37］。當(dāng)吸煙的哮喘患者出現(xiàn)激素抵抗時(shí)，予小劑量茶堿聯(lián)合ICS，可使治療有效，而分別單獨(dú)應(yīng)用，則無此療效［38］。

1.7.2 抗氧化劑：氧化應(yīng)激在哮喘的發(fā)病中起著重要作用。在重癥哮喘中氧化應(yīng)激明顯增加，尤其是在急性加重期間，活性氧可放大炎癥反應(yīng)。氧化應(yīng)激也可通過減少HDAC2的活性和表達(dá)，而削弱糖皮質(zhì)激素的療效［39］?？寡趸瘎┛梢种蒲趸瘧?yīng)激反應(yīng)，從而能逆轉(zhuǎn)激素抵抗和減輕炎癥。目前臨床可用的抗氧化劑是谷胱甘肽，但其相對較弱，可被氧化應(yīng)激滅活。轉(zhuǎn)錄因子 NF?E2相關(guān)因子2（Nrf2）激活劑，如萊菔硫烷（sulfora?phane）和合成的三萜系化合物1?［2?氰基?3?，12?二氧代齊墩果?1，9（11）?二亞乙基三胺?28?酰］?咪唑（CDDO?IM）正在應(yīng)用于COPD和哮喘領(lǐng)域的研究，如CD?DO?IM可抑制煙草煙霧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、肺泡細(xì)胞凋亡、肺泡毀損以及肺高壓等［40］，現(xiàn)在正進(jìn)行Nrf2激活劑相關(guān)臨床研究。

1.8 大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類可抑制核因子（NF）?κB和其他轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，其確切的分子機(jī)制尚未完全清楚。重癥的中性粒細(xì)胞浸潤的哮喘患者，服用1個(gè)療程的克拉霉素（每次500 mg，2次/d，連續(xù)8周），可以減少痰中的中性粒細(xì)胞數(shù)量和IL?8濃度，減少中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）?9的濃度，提高哮喘生活質(zhì)量評分（AQLQ）［41］。一些非抗生素的大環(huán)內(nèi)酯類，現(xiàn)在正進(jìn)行抗炎治療的試驗(yàn)［42］。

2 哮喘的物理治療

支氣管熱整形術(shù)（bronchial thermo?plasty，BT）可傳送所控制的熱能到支氣管壁，選擇性減少氣道平滑肌的數(shù)目。一項(xiàng)大型對照試驗(yàn)表明，與進(jìn)行“假操作”（同樣行支氣管鏡操作，但不實(shí)施BT）的對照組比較，AQLQ略有改善，但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后出現(xiàn)輕微的急性發(fā)作的減少［43］。另一項(xiàng)研究，“哮喘干預(yù)研究（AIR）試驗(yàn)”顯示，AIR組（標(biāo)準(zhǔn)治療＋BT治療）治療5年后，安全性與對照組（標(biāo)準(zhǔn)治療）無差異；治療1年后，AIR組的輕度急性發(fā)作的頻率、早晨呼氣峰流速（PEF）、哮喘控制問卷調(diào)查評分（ACQ）、AQLQ等比對照組明顯改善，但5年來，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［44］。該技術(shù)的臨床價(jià)值，目前仍未知。

3 展望

哮喘是復(fù)雜的多基因疾病，病因多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同的哮喘表型，具有不同的生物標(biāo)記物，可采取個(gè)體化治療。哮喘的病因?qū)W以及發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展，給設(shè)計(jì)治療用藥和治療方案提供了研究方向。相關(guān)針對性的藥物、物理療法正陸續(xù)開發(fā)和驗(yàn)證，部分已經(jīng)取得良好的療效，部分治療效果不好或者仍有爭議。沿著循證醫(yī)學(xué)的道路，開展多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，是我們選擇新治療手段的必由之路。

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10.3969/j.issn.1003?9198.2013.12.022

2013?08?04）

江蘇省六大人才高峰課題（2010?WS?041），江蘇省中醫(yī)藥局課題（LZ11090），國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81070025），科技部重大專項(xiàng)?呼吸新藥臨床評價(jià)研究技術(shù)平臺（2011ZX09302?003?02）

210029 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

黃茂，Email：hm6114＠126.com