張薇 何香

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種以侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫疾病。臨床表現(xiàn)為口干、猖獗性齲齒、腮腺腫痛、進(jìn)食固體食物困難、眼干澀或有異物感、少淚甚至無(wú)淚。約有2/3患者出現(xiàn)外分泌腺體外的系統(tǒng)損害，包括皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、泌尿、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等。約90%的病例見(jiàn)于女性，大部分于中年起病，目前老年患者發(fā)病日趨增多。本病患病率約為0.5% ～5%［1］。該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前亦無(wú)特效藥物治療，雖然人工唾液、淚液可部分改善患者局部癥狀，但不能控制病情進(jìn)展，且單一使用免疫抑制劑效果欠佳，因此探索治療pSS的方法，是當(dāng)前風(fēng)濕免疫學(xué)科的一個(gè)難題。近年來(lái)，我們觀察了貞芪扶正膠囊聯(lián)合羥氯喹(HCQ)對(duì)pSS的臨床癥狀及免疫學(xué)指標(biāo)的影響，并初步探討其治療機(jī)制，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2012年6月本院風(fēng)濕免疫門(mén)診或住院pSS患者72例。所有入選病例均符合2002年修訂的國(guó)際干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)［2］，患者均處于病情活動(dòng)期。

排除標(biāo)準(zhǔn):排除非本病引起的嚴(yán)重肝、腎、心、肺等器官及系統(tǒng)性疾病，其他結(jié)締組織病、血液病、病毒感染性疾病及1月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑如HCQ等治療的患者。72例患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組:治療組39例，其中男2例，女37例，年齡52～84歲，平均(64.3±7.38)歲，病程6～36月，平均(15.5±8.3)月;對(duì)照組33例，其中男1例，女32例，年齡50～82歲，平均(66.2±8.4)歲，病程7～42月，平均(12.5±7.2)月。2組患者年齡、性別、病情、病程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。72例患者均有不同程度的口、眼干燥，伴有關(guān)節(jié)疼痛者51例，其中治療組29例，對(duì)照組22例。

1.2 給藥方法 2組均給予HCQ(上海中西藥業(yè)有限公司)200 mg口服，每日2次;治療組加用貞芪扶正膠囊(甘肅新蘭藥藥業(yè)有限公司)6?？诜咳?次。療程6月。治療前及治療后臨床癥狀體征包括口干、眼干、關(guān)節(jié)痛;實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包括類風(fēng)濕因子(RF)、血沉(ESR)、唾液流率(含糖試驗(yàn))、Schirmer試驗(yàn)、IgA、IgG、IgM、γ球蛋白、血常規(guī)及肝腎功能，并且詢問(wèn)不良反應(yīng)，記錄病人自我評(píng)價(jià)。觀察期間禁用糖皮質(zhì)激素及除HCQ外的其他改善病情的抗風(fēng)濕藥。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］臨床癥狀體征用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS):0分為無(wú)癥狀，10分為癥狀強(qiáng)烈。實(shí)驗(yàn)室檢查分為顯效、有效和無(wú)效3級(jí)，RF、ESR、唾液流率(450 mg糖塊，＜15 min屬正常)、Schirmer試驗(yàn)、IgA和γ球蛋白各項(xiàng)進(jìn)步50%者定為有效;6項(xiàng)中5項(xiàng)有效者，臨床癥狀體征改善75%，療效為顯效;6項(xiàng)中4項(xiàng)有效者，臨床癥狀體征改善＞30%，療效定為有效;6項(xiàng)中不足4項(xiàng)者，臨床癥狀體征改善≤30%，療效定為無(wú)效。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 血常規(guī)、肝腎功能3月檢測(cè)1次，眼底視網(wǎng)膜病變6月檢測(cè)1次。隨診記錄患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并記錄癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、程度、持續(xù)時(shí)間、處理方法和轉(zhuǎn)歸。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療組及對(duì)照組療效比較采用χ2檢驗(yàn)，治療前后的各項(xiàng)觀察指標(biāo)對(duì)比用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 治療組患者口干、眼干、關(guān)節(jié)痛等癥狀改善明顯，臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較(n)

2 組患者治療后 RF、ESR、IgA、IgG、IgM、γ 球蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均有顯著改善(P ＜0.01)。治療組ESR、IgA、IgG、IgM、γ 球蛋白、唾液流率、Schirmer試驗(yàn)指標(biāo)與對(duì)照組相比較改善更明顯(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表2 治療前后2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，△P＜0.05

指標(biāo)治療組(n=39)對(duì)照組(n=33)治療前 治療后 治療前 治療后ESR(mm/h) 40.0±10.2 18.0±5.4＊△ 41.0±6.8 32.0±5.2*RF(IU/ml) 40.8±12.1 18.8±3.3＊△ 39.3±10.9 8.7±6.7*IgA(g/L) 4.6±0.8 3.0±0.4＊△ 4.6±0.6 4.0±0.8*IgG(g/L) 25.0±4.3 15.6±1.5＊△ 21.7±7.2 16.5±6.3*IgM(g/L) 3.4±0.7 2.4±0.6＊△ 3.5±0.3 2.8±0.4*γ球蛋白(μmol/L) 27.6±2.7 20.3±1.9＊△ 28.3±1.9 26.6±2.3*Schirmer試驗(yàn)(mm) 2.9±0.7 6.5±1.3＊△ 2.8±1.7 5.3±2.7*唾液流率(ml/min) 32.6±12.2 18.2±3.7＊△ 32.9±10.8 25.3±6.4*

2.2 不良反應(yīng) 1例患者出現(xiàn)惡心、胃脹、反酸等消化道不適癥狀，未予特殊處理癥狀自行緩解。隨訪6月的所有患者眼底檢查未見(jiàn)異常。所有患者肝、腎功能檢測(cè)均未見(jiàn)異常，對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)一過(guò)性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，未經(jīng)處理1月后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。沒(méi)有患者因不良反應(yīng)停藥。

3 討論

pSS是一種主要影響外分泌腺如淚腺和唾液腺功能，并侵及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，如不及時(shí)治療可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累。約有2/3的患者存在抗核抗體和RF，許多pSS患者還會(huì)出現(xiàn)顯著的多克隆高γ球蛋白血癥，多項(xiàng)研究已經(jīng)證明IgA在該病的免疫發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。迄今臨床研究發(fā)現(xiàn)單一使用免疫抑制劑治療效果欠佳。

HCQ是4-氨基喹諾酮類抗瘧藥，自抗瘧藥被推廣用于治療盤(pán)狀紅斑狼瘡以來(lái)，在風(fēng)濕免疫性疾病中的應(yīng)用逐步擴(kuò)展。目前HCQ已成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、pSS等多種風(fēng)濕免疫性疾病的常用藥物，其作用機(jī)制尚不清楚。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道HCQ可改善pSS患者體內(nèi)多種免疫學(xué)指標(biāo)，包括 IgG、IgM、ESR、RF、IL-6 等［4-5］，尚有研究表明HCQ能夠降低血清和唾液中IL-6S水平［6］，抑制腺體內(nèi)膽堿酯酶活性［7］，從而改善涎腺的外分泌功能。本文結(jié)果顯示HCQ及HCQ聯(lián)合貞芪扶正膠囊治療6月后，ESR、RF、IgG、IgM 與治療前相比有顯著改善，機(jī)制可能是由于HCQ直接作用或通過(guò)巨噬細(xì)胞和(或)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)間接作用于pSS患者的CD4＋T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，抑制了淋巴細(xì)胞對(duì)腺體的浸潤(rùn)，抑制了B淋巴細(xì)胞活性和IgG、IgM的合成所致［7］。HCQ安全性高，其主要不良反應(yīng)有眼部反應(yīng)(如眼脹、視物模糊等)，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(如頭暈、頭痛等)，消化系統(tǒng)反應(yīng)(如胃脹、反酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等)。

貞芪扶正膠囊以黃芪、女貞子為主要組方，目前主要用于腫瘤的輔助治療。林青等［8］研究表明黃芪能通過(guò)上調(diào)SS大鼠頜下腺組織的水通道蛋白-5表達(dá)，增強(qiáng)頜下腺水分子通道的釋放，改善唾液分泌功能。同時(shí)能增加模型鼠的唾液分泌量，改善涎腺的局部癥狀從而調(diào)節(jié)唾液腺的分泌，減輕腺體組織的損傷程度。提示黃芪對(duì)唾液腺的分泌功能有一定作用，在一定程度上能改善SS口唇干燥的癥狀。近代研究表明女貞子有免疫調(diào)節(jié)作用，且與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。李占國(guó)等［9］發(fā)現(xiàn)女貞子能顯著抑制小鼠或大鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，降低大鼠顱骨膜肥大細(xì)胞脫顆粒百分率，對(duì)抗組胺引起的大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性增高，對(duì)Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)均有明顯抑制作用。此外，女貞子對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹，乙酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加及對(duì)角叉菜膠、蛋清、甲醛性大鼠足墊腫脹均有明顯抑制作用，并能顯著降低大鼠炎性組織前列腺素E(PGE)的釋放量，說(shuō)明女貞子有顯著抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)女貞子所含齊墩果酸具有升高白細(xì)胞、保護(hù)骨髓造血、調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能。此外，電鏡觀察對(duì)四氯化碳肝損傷大鼠，齊墩果酸20 mg/只皮下注射，可使肝細(xì)胞的線粒體腫脹與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡變均減輕，從而降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

本研究結(jié)果顯示，治療后pSS患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)較治療前有明顯緩解，2組患者在治療前后對(duì)比均有明顯差異，貞芪扶正膠囊聯(lián)合HCQ治療的效果比單用HCQ的效果要好很多，尤其對(duì)腺體分泌功能的恢復(fù)，具有明顯的作用。結(jié)合黃芪及女貞子藥理作用，貞芪扶正膠囊不僅可以促進(jìn)腺體分泌、緩解關(guān)節(jié)疼痛，尚能減少HCQ皮疹、肝功能受損等不良反應(yīng)發(fā)生率。貞芪扶正膠囊的保肝作用可以緩解其他藥物或疾病本身對(duì)肝臟的影響。因此，貞芪扶正膠囊聯(lián)合HCQ治療老年pSS患者既發(fā)揮了免疫抑制的作用，又起到了抗炎保肝的作用，是一種安全性高，療效好的治療方法，值得臨床進(jìn)一步研究。

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