許 慧，徐金勇，李光武

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)2011級(jí)碩士研究生，安徽 合肥230032；2.安徽醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究所，安徽 合肥230032）

嗅覺與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。經(jīng)典的抑郁癥動(dòng)物模型之一就是通過嗅球切除，而致動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變，進(jìn)而動(dòng)物行為隨之改變，出現(xiàn)和抑郁癥類似的癥狀［1］。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)研究證實(shí)嗅球切除引起不同腦區(qū)的變化，主要阻斷了嗅覺-邊緣系統(tǒng)通路，如嚙齒類動(dòng)物嗅球切除引起的損害誘導(dǎo)邊緣系統(tǒng)和皮層區(qū)重組過程，2周后出現(xiàn)行為異常［2，3］。另外，研究還發(fā)現(xiàn)小鼠嗅球切除后表現(xiàn)抑郁樣行為與海馬區(qū)AchE活性增加有關(guān)，用氟西汀治療后能使癥狀改善［4］。同時(shí)Talarovicova等［5］研究證實(shí)抑郁癥癥狀輕重與嗅覺敏感性測(cè)試分值呈負(fù)相關(guān)，重癥抑郁癥患者中，嗅覺敏感性測(cè)試分值大大降低，甚至出現(xiàn)幻嗅，其相關(guān)性分析也表明抑郁癥評(píng)估得分高預(yù)示著嗅覺的敏感性測(cè)試分值低［6］。因此，芳香物質(zhì)或精油經(jīng)嗅覺通路防治抑郁癥是一個(gè)潛在的新領(lǐng)域，現(xiàn)就芳香物質(zhì)防治抑郁癥實(shí)驗(yàn)研究及其可能作用機(jī)制綜述如下。

1 嗅覺的工作原理

Malnic等［7］研究者通過對(duì)人類基因庫(kù)的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)人類有339個(gè)完整嗅覺受體（Olfactory receptor，OR）基因，297個(gè)OR假基因?；蛭稽c(diǎn)分析研究顯示這些OR基因不均衡的分布在人類21個(gè)染色體中51個(gè)不同位點(diǎn)。進(jìn)一步的序列對(duì)比研究顯示人類OR基因由172個(gè)亞家族組成。最初的氣味感知是OR決定的，這些OR隨機(jī)分布在鼻腔嗅覺上皮細(xì)胞的嗅覺感覺神經(jīng)元（Olfactory receptor neurons，ORNs）上，每一個(gè)ORN只表達(dá)一種OR基因。OR是一種膜蛋白，有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，屬于G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-couple receptors，GPCRs）超家族中的一員，是通過很大多基因家族編碼的。OR對(duì)氣味的察覺和編碼是聯(lián)合作用的。每個(gè)OR可以認(rèn)知多個(gè)有氣味的東西，但是不同的氣味的察覺和編碼是不同的OR共同作用的。

氣味分子（嗅質(zhì)，odorants）通過吸嗅進(jìn)入鼻腔，被彌散于鼻黏膜中ORNs的周圍突上的OR識(shí)別并結(jié)合，產(chǎn)生動(dòng)作電位［8］，啟動(dòng)嗅覺信號(hào)傳導(dǎo)。在Buck和Axel［9］對(duì)嗅覺系統(tǒng)工作原理的解釋中，嗅覺在鼻腔上部嗅覺區(qū)域分布著一個(gè)多基因家族，其表達(dá)的特異性O(shè)R決定ORNs所識(shí)別的嗅質(zhì)，而不同氣味感受器均對(duì)應(yīng)一種特異氣味物質(zhì)就組合成“感受器編碼（Receptor coding，RC）”，當(dāng)特異性氣味受體通過中樞突與嗅球（Olfactory bulb，OB）內(nèi)嗅小球（Olfactory glomeruli，OG）建立突觸聯(lián)系，由OG對(duì)信號(hào)進(jìn)行編碼與放大，通過嗅覺通路（Olfactory pathway，OP）傳遞到初級(jí)嗅皮質(zhì)的嗅前核、梨狀前皮質(zhì)、下丘腦、杏仁核、內(nèi)側(cè)嗅皮質(zhì)，再由嗅中樞的次級(jí)嗅皮質(zhì)傳至海馬，這樣形成了嗅覺感受和傳導(dǎo)路線，在大腦皮質(zhì)進(jìn)行更高級(jí)的分析和綜合，最終產(chǎn)生認(rèn)知、情感和身體上的反應(yīng)。

2 嗅覺、抑郁癥與情緒及行為反應(yīng)區(qū)的聯(lián)系

嗅覺是動(dòng)物感覺中發(fā)育最早的感覺之一，也是最為重要的本能感覺之一，參與許多本能行為，如覓食、尋找配偶、標(biāo)記領(lǐng)地、反捕、母愛行為等等，與動(dòng)物的基本生存、種族延續(xù)等都密切相關(guān)。自從Axel和Buck闡明了嗅覺的工作機(jī)制，且隨著嗅覺研究實(shí)驗(yàn)方法的進(jìn)步，嗅覺研究已經(jīng)得到了極大的豐富和擴(kuò)展，大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)部分嗅覺通路的投射中樞參與調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)，嗅覺與抑郁癥之間存在著密切的聯(lián)系。嗅覺信息除了傳到皮層產(chǎn)生嗅感覺外，還可傳至邊緣系統(tǒng)，參與學(xué)習(xí)、記憶、行為、情緒等活動(dòng)，影響內(nèi)分泌和免疫功能［10］。Duman等研究提示，抑郁癥發(fā)病可能與邊緣系統(tǒng)有關(guān)，邊緣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)發(fā)生減退被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的最終通路［11］。

2.1 邊緣系統(tǒng)

邊緣系統(tǒng)是指邊緣葉及與其有密切組織聯(lián)系并位于附近的神經(jīng)核團(tuán)，包括扣帶回、眶回、胼胝體下回、梨狀區(qū)、海馬回、杏仁核、下丘腦、隔區(qū)等大腦部分和神經(jīng)核團(tuán)，功能復(fù)雜。實(shí)驗(yàn)證明扣帶回及額葉前部是與情緒關(guān)系密切的區(qū)域，受損會(huì)引起明顯的情緒變化。邊緣結(jié)構(gòu)以海馬、杏仁核、下丘腦為主。

海馬：Papez提出了邊緣葉參與情緒的特異環(huán)路，稱Papez環(huán)路，也稱海馬回路，此環(huán)路包含參與情緒的某些重要結(jié)構(gòu)，同時(shí)也參與記憶、感覺等活動(dòng)。人腦在受到愉快和非愉快氣體刺激時(shí)，可以不同程度的激活海馬旁回、杏仁體、扣帶回等，反應(yīng)了大腦情緒變化。部分嗅覺中樞如海馬、下丘腦等同時(shí)也是情緒調(diào)節(jié)中樞，Aggleton等［12］研究顯示氣味的喚醒作用是由于嗅神經(jīng)與海馬體之間僅間隔3個(gè)神經(jīng)突觸，嗅覺刺激很快就能激活該部位，引起該部位的同步放電，產(chǎn)生相應(yīng)的嗅覺和情景喚醒。近年來(lái)，由于神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展，不少學(xué)者認(rèn)為海馬是情感行為和學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的重要部位，通過嗅覺刺激可提高興奮度，使得氣味和記憶材料形成緊密的聯(lián)系，從而提高記憶效果。海馬是HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞，海馬內(nèi)含有較高密度的糖皮質(zhì)激素受體，長(zhǎng)期過量的糖皮質(zhì)激素刺激使海馬神經(jīng)元萎縮死亡，而海馬神經(jīng)元的損害將阻斷正常應(yīng)激反應(yīng)時(shí)海馬對(duì)HPA軸的抑制作用而形成惡性循環(huán)［13］.抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)海馬功能減退的現(xiàn)象，嚴(yán)重的可伴有體積減小，而抗抑郁治療可以逆轉(zhuǎn)海馬的萎縮［14］。

杏仁核（amygdala）：又名杏仁體（amygdaloid body），是邊緣系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)之一，由基底外側(cè)核群和皮質(zhì)內(nèi)側(cè)群兩部分組成。皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群包括前杏仁區(qū)，外側(cè)嗅束核，內(nèi)側(cè)杏仁核，皮質(zhì)杏仁核，中央杏仁核。人類的外側(cè)嗅束核最發(fā)達(dá)?；淄鈧?cè)核群包括，外側(cè)杏仁核，基底杏仁核，副基底杏仁核。其內(nèi)側(cè)與嗅覺功能區(qū)有聯(lián)系，外側(cè)與屏狀核有聯(lián)系。其背側(cè)的一部被豆?fàn)詈怂谏w，向后連于尾狀核。杏仁核與嗅球、皮質(zhì)、腦干等諸結(jié)構(gòu)有著廣泛的纖維聯(lián)系，是機(jī)體的各種情緒整合中樞，在情緒的調(diào)控和精神疾病發(fā)病過程中日益受到重視。有研究表明雄性大鼠條件恐懼反應(yīng)的社會(huì)緩沖是嗅覺系統(tǒng)通過抑制杏仁核的外側(cè)和中央核實(shí)現(xiàn)的［15］。在Buchanan等的實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)杏仁核對(duì)嗅覺記憶是必不可少的［16］。

下丘腦：下丘腦是嗅覺投射過程中一個(gè)非常重要的腦區(qū)，無(wú)論是嗅上皮系統(tǒng)還是梨鼻器系統(tǒng)都有大量的纖維投射至此。下丘腦的視交叉上核參與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的晝夜節(jié)律。有研究發(fā)現(xiàn)嗅覺與情緒反應(yīng)的周期性節(jié)律有關(guān)，這可能是嗅覺通過視上核而參與對(duì)情緒的節(jié)律性調(diào)控［17］。下丘腦的后部、乳頭體前方被稱為“獎(jiǎng)賞中樞”，下丘腦后部的外側(cè)是退縮、回避的反應(yīng)區(qū)，下丘腦的室周結(jié)構(gòu)參與構(gòu)成“懲罰中樞”，可見下丘腦是情緒的軀體和內(nèi)臟反應(yīng)的整合中樞［18］，不但參與對(duì)嗅覺信號(hào)解碼，本身的活動(dòng)也受嗅覺信號(hào)的調(diào)節(jié)。

2.2 嗅覺與抑郁癥的相關(guān)性

嗅覺與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。嗅覺是大腦直接與外部環(huán)境相聯(lián)系的唯一感覺，同時(shí)嗅覺與大腦的邊緣系統(tǒng)的聯(lián)系是最直接的，因此OP可能成為治療精神神經(jīng)疾病的一條新途徑，而抑郁癥是由多種因素引起的情感障礙性疾病，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、HPA軸功能失調(diào)、NT和炎癥反應(yīng)構(gòu)成一個(gè)巨大的生物信息網(wǎng)絡(luò)共同參與抑郁癥的發(fā)病，因此嗅覺與抑郁癥的關(guān)系密切。在臨床24個(gè)抑郁癥患者調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者氣味識(shí)別記憶和氣味鑒別測(cè)試分?jǐn)?shù)與輕度抑郁癥患者及正常對(duì)照組比較有顯著性差異，進(jìn)而說明嗅覺功能是抑郁癥進(jìn)程的預(yù)測(cè)因子［19］。部分嗅覺中樞如海馬、下丘腦等同時(shí)也是情緒調(diào)節(jié)中樞，參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

3 芳香物質(zhì)防治抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究

芳香物質(zhì)（odorants）的療效在不斷的發(fā)現(xiàn)中，芳香療法使用精油作為醫(yī)學(xué)用途的替代治療，盡管缺乏足夠的科學(xué)根據(jù)，因其有著天然可降解的特性，仍被認(rèn)為是一個(gè)整體的補(bǔ)充療法，用來(lái)提高舒適和降低壓力［20］，可以改善抑郁樣癥狀。抑郁癥是一種精神神經(jīng)免疫性失調(diào)，在Maes等研究中，機(jī)體通過釋放炎I生細(xì)胞因子導(dǎo)致外周免疫激活，進(jìn)而引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生［21］。抑郁癥患者還可表現(xiàn)出促炎細(xì)胞因子及其可溶性受體在外周血和腦脊液中的水平升高，外周血中的趨化因子、黏附分子以及前列腺素濃度的升高等［22］。Kiecolt-Glaser等研究發(fā)現(xiàn)，柑桔香味可以恢復(fù)應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫抑制，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌異常，改善抑郁癥［23］。乳香精油和灸法聯(lián)用可提高抑郁癥患者體內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）濃度，其臨床療效與氟西汀組的療效相當(dāng)［24］。通過OP來(lái)調(diào)節(jié)生理心理健康、防治抑郁癥是一個(gè)新的思路。目前，隨著芳香物質(zhì)應(yīng)用的推廣，芳香物質(zhì)防治抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究方面也有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

丁香：主要成分為丁香酚（Eugenol，EG）。Wise等［25］實(shí)驗(yàn)證實(shí)丁香酚不完全是純嗅覺刺激，同時(shí)也通過三叉神經(jīng)產(chǎn)生鼻內(nèi)刺激，引起大腦皮質(zhì)的激發(fā)性電位模式，依賴于刺激的濃度和動(dòng)力學(xué)。Katada等［26］發(fā)現(xiàn)在小鼠ORNs上有EG受體基因及受體（OR-EG），可以特異性結(jié)合EG并產(chǎn)生嗅覺信號(hào)。國(guó)內(nèi)李光武等研究發(fā)現(xiàn)EG通過嗅覺通路能改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，并引起海馬和杏仁核的乙酰膽堿（Ach）等神經(jīng)遞質(zhì)的變化［27］及緩解小鼠抑郁樣行為［28］。但是，目前還需要臨床研究以證明這一療效的可靠性。

佛手柑精油（BEO）：有益腦及調(diào)節(jié)情緒的功效，廣泛應(yīng)用于食物、藥物及美容業(yè)，根據(jù)不同劑量，刺激谷氨酸釋放［29］。在臨床上因能夠減輕應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮、緩解輕度的心境障礙、減輕癌癥所致的疼痛而被廣為使用。有研究顯示，佛手柑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用可能是通過HPA軸作用，減少皮質(zhì)酮生成，以減輕應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。在Bagetta等［30］的研究中，BEO在減輕焦慮癥狀和調(diào)節(jié)情緒功能上，藥理機(jī)制雖不明確，但在哺乳動(dòng)物海馬的神經(jīng)遞質(zhì)作用證實(shí)其能夠干擾正常和病理的突觸可塑性，從而使其用于臨床輔助治療提供合理的基礎(chǔ)。

薰衣草精油（Lavender Oil）：具有殺菌、減輕焦慮抑郁、松弛平滑肌等作用，對(duì)CNS還有鎮(zhèn)靜、改善失眠、偏頭痛等作用。薰衣草的芳香可以緩和精神壓力、緩解緊張情緒等，研究證實(shí)薰衣草吸入治療能改善小鼠抑郁樣行為，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示與空白對(duì)照組比較，抑郁加薰衣草精油組小鼠的杏仁核、下丘腦、海馬內(nèi)5-HT表達(dá)有明顯增加［31］。

4 芳香物質(zhì)防治抑郁癥的可能機(jī)制

芳香物質(zhì)含有揮發(fā)油，有刺激CNS、擴(kuò)張心腦血管、刺激胃液分泌、鎮(zhèn)靜催眠等多種功效。芳香療法就是通過OP作用于CNS，來(lái)緩解抑郁和焦慮，緩和緊張狀態(tài)，放松精神，恢復(fù)身心健康，因而可用于抑郁癥的治療或輔助治療。芳香分子特異性地與ORNs上GPCRs結(jié)合后，產(chǎn)生電信號(hào)，傳遞至OB，OB又將信號(hào)通過嗅束投射到前梨狀區(qū)和杏仁體周圍區(qū)［32］，這種復(fù)雜的通路可能是嗅覺影響CNS的重要基礎(chǔ)，也是芳香療法作用于抑郁樣行為的可能機(jī)制。

芳香物質(zhì)具有芬芳的氣味、易滲透、高流動(dòng)、揮發(fā)快、天然可降解等特性，可以愉悅心情，減少焦慮，提高機(jī)體免疫功能，且可明顯減少單服化學(xué)藥物所致的藥物不良反應(yīng)。然而，其確切作用機(jī)制還應(yīng)進(jìn)一步深入研究。

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