郭冬杰，張相林

抗菌藥物的治療藥物監(jiān)測(TDM)是抗菌藥物合理應(yīng)用必不可少的一部分。特別是氨基糖苷類和糖肽類，兩者的藥代動力學(xué)特點(diǎn)決定了其TDM的必要性。在我國頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中明確規(guī)定了要對腎功能不全患者、老人以及新生兒在使用氨基糖苷類和萬古霉素以及去甲萬古霉素時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

氨基糖苷類抗生素屬于濃度依賴型，要求較高的峰濃度以提高抗菌活性，較低的谷濃度以減少毒性。大部分氨基糖苷類抗生素經(jīng)腎排泄，即使3 次/d 給藥也不會有明顯累積。但在腎功能不全時(shí)，半衰期可延長至40 h，即使l 次/d 給藥也可以引起在腎臟內(nèi)的蓄積，腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度與腎毒性密切相關(guān)，以損害腎近曲小管為主。同時(shí)，血藥谷濃度上升又與耳毒性有關(guān)，有部分文獻(xiàn)報(bào)道血藥峰濃度過高也是產(chǎn)生耳毒性的原因之一。隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致感染的發(fā)生率不斷增多，糖肽類抗生素的使用也隨之增多。目前使用最多的糖肽類抗生素主要有萬古霉素和替考拉寧，而萬古霉素已經(jīng)成為治療MRSA 感染的首選藥物。糖肽類抗菌藥物的殺菌效果和耳腎毒性都與其血藥谷濃度相關(guān)，且這類藥物在不同狀態(tài)人體內(nèi)的代謝水平相差較大，因此，需要通過監(jiān)測其在體內(nèi)的濃度調(diào)整給藥方案，以提高療效，減少毒副作用的發(fā)生。

近年來，國外對抗菌藥物TDM 做了大量研究，形成了臨床醫(yī)師、臨床藥師及其他相關(guān)部門共同參與的現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)模式。其中研究比較廣泛的仍是氨基糖苷類和糖肽類抗菌藥物，特別是在兒童及腎功能不全患者中的研究顯著。同時(shí)，對β-內(nèi)酰胺類抗生素TDM 的研究亦逐漸開展。我國抗菌藥物的TDM 尚未得到重視，TDM 不是簡單的血藥濃度監(jiān)測，應(yīng)將血藥濃度與患者的實(shí)際情況相結(jié)合，及時(shí)調(diào)整給藥方案，最終提高抗菌藥物的臨床效果，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。

1 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素的血藥峰濃度和最小抑菌濃度的比值(Cp/MIC)是殺菌療效的指標(biāo)，其比值應(yīng)超過12。有時(shí)，慶大霉素和妥布霉素的給藥量產(chǎn)生的血藥峰濃度要超過20 mg/L，以保證有較高的Cp/MIC［1］。

19 世紀(jì)40 年代，慶大霉素的峰濃度＞4 mg/L對綠膿桿菌感染的治療有效［2］。80 年代，Bertino等［3］探討慶大霉素臨床效應(yīng)與峰濃度/MIC 之間的關(guān)系，當(dāng)峰濃度＞7 mg/L 時(shí)，對G-桿菌所致肺炎療效顯著高于濃度＜6 mg/L 的對照組。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，當(dāng)血藥峰濃度/MIC ＞8 ～10 時(shí)，殺菌效果更好;但當(dāng)谷濃度＞2 mg/L 時(shí)，腎臟近曲小管上皮細(xì)胞對藥物重吸收增強(qiáng)，細(xì)胞損傷或死亡，相應(yīng)的血肌酐值升高。最近一項(xiàng)氨基糖苷類的隨機(jī)對照薈萃分析顯示，持續(xù)靜脈滴注可以使患者得到最佳的臨床效果［4］。

氨基糖苷類的耳毒性和腎毒性不容忽視。有報(bào)道，在我國182 萬聾啞兒童中，有50% ～73%為氨基糖苷類抗生素中毒的受害者［5］。一項(xiàng)澳大利亞的研究旨在考察慶大霉素1 次/d 給藥在兒童中的安全性以及治療藥物監(jiān)測對兒童患者的實(shí)用性［6］。此研究包含了79 例疑似敗血癥的患兒(平均年齡5.6 歲，年齡1 個(gè)月～16 歲)，共接受了106次慶大霉素治療，治療方案7 mg/(kg·d)，1 次/d。其中，有2 例患者發(fā)生了永久性的聽力喪失(占1.88%)，95% CI［0.10，7.13］;1 例患者出現(xiàn)了一過性的腎毒性(占0.94%)，95% CI［＜0.10，5.73］。出現(xiàn)毒性的患兒亦同時(shí)接受惡性腫瘤治療，并且在使用慶大霉素前也使用了其他具有耳、腎毒性的藥物。結(jié)果表明，慶大霉素1 次/d 給藥治療兒童時(shí)，其腎毒性是不常見且可逆的，而耳毒性經(jīng)常發(fā)生，并且不可逆。

近年來，許多研究者關(guān)注推廣氨基糖苷類1次/d 給藥，甚至有研究者認(rèn)為，基于1 次/d 的給藥方案，氨基糖苷類可以不再進(jìn)行TDM。有報(bào)道，與慶大霉素相比，阿米卡星、妥布霉素的毒性相對較低，對于腎功能正常的患者可以不需做TDM［7］。但Croes 等［8］通過一個(gè)數(shù)學(xué)程序建立了一個(gè)氨基糖苷類的PK-PD 模型，模擬人體內(nèi)的藥物濃度、抑菌作用、毒性覆蓋時(shí)間以及有效的給藥方案。Croes 等模擬給予假設(shè)的患者(MIC 達(dá)1 mg/L)7 mg/(kg·d)的劑量，發(fā)現(xiàn)所有給藥方案均有效，但是與2 次/d 給藥和連續(xù)給藥相比，1 次/d給藥方案腎近曲小管細(xì)胞吸收的速度最慢，腎臟細(xì)胞殺傷最小，達(dá)到耳蝸組織的濃度最小，并且該方案腎近曲小管細(xì)胞數(shù)量在停藥3 d 后開始恢復(fù)，而2 次/d 給藥和連續(xù)給藥腎近曲小管細(xì)胞無法再生。因此，1 次/d 給藥比2 次/d 和持續(xù)給藥更具有優(yōu)勢，既可以保證在有效的血藥濃度下達(dá)到良好的抑菌作用，又可以很好地抑制腎、耳毒性的發(fā)生。同時(shí)，提示TDM 對于氨基糖苷類非常重要。

氨基糖苷類藥物血藥濃度的測定方法主要是HPLC 法和熒光偏振免疫法，其中HPLC 法由于具有分離效果好、色譜峰型優(yōu)、靈敏度高、方法簡便快捷等優(yōu)點(diǎn)被廣泛使用。

2 糖肽類

糖肽類抗生素的藥代動力學(xué)研究顯示，其殺菌效應(yīng)與其血藥濃度超過MIC 的時(shí)間及抗生素后效應(yīng)(PAE)有關(guān)［9］。

萬古霉素藥效/藥代動力學(xué)特點(diǎn)具有時(shí)間依賴性和較長的抗生素后效應(yīng)。美國藥師協(xié)會、美國傳染病協(xié)會和美國感染藥師協(xié)會聯(lián)合成立了一個(gè)專家小組，用于審查與萬古霉素監(jiān)測相關(guān)的科學(xué)數(shù)據(jù)和各種爭議，并根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)提供意見建議。小組發(fā)現(xiàn)，AUC/MIC 值是預(yù)測萬古霉素有效性最有意義的藥效學(xué)參數(shù)，并建議消除金黃色葡萄球菌的目標(biāo)值應(yīng)≥400。此外，監(jiān)測谷濃度是監(jiān)測萬古霉素血清水平最準(zhǔn)確、實(shí)用的方法。增加谷濃度至15 ～20 mg/L 可以達(dá)到目標(biāo)AUC/MIC 值，但是目前臨床實(shí)驗(yàn)方法并不支持。替代的方式是對于金黃色葡萄球菌感染的患者，要求萬古霉素MIC≥2 mg/L。但是，也要注意增加劑量的同時(shí)，可能會增加毒副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［10］。

萬古霉素的理想峰濃度(靜脈輸注后1 ～2 h)為25 ～40 mg/L，谷濃度5 ～15 mg/L。Jeffres等［11］研究表明，經(jīng)肺泡灌洗液培養(yǎng)確診的MRSA引起的醫(yī)療相關(guān)性肺炎患者死亡率與萬古霉素的藥代動力學(xué)指標(biāo)(谷濃度或AUC)無相關(guān)性，增加劑量使谷濃度≥15 mg/L 的治療方案并不優(yōu)于傳統(tǒng)給藥劑量(谷濃度5 ～15 mg/L)。而對于危重患者，給予負(fù)荷劑量可以加速藥物達(dá)到有效谷濃度，如25 ～30 mg/kg 負(fù)荷量的萬古霉素，可以加速首個(gè)24 ～48 h 內(nèi)的血藥谷濃度＞8 mg/L，在保證抗菌效果的同時(shí)，峰濃度不超過中毒濃度［12］。

萬古霉素主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排除體外，腎功能不全者的藥物半衰期延長，血藥濃度升高，從而使藥物的腎毒性增加。主要不良反應(yīng)-腎毒性的發(fā)生與谷濃度過高有關(guān)。有報(bào)道，在發(fā)生與未發(fā)生腎毒性的94 例醫(yī)療相關(guān)性肺炎患者中，萬古霉素平均谷濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;谷濃度≥15 mg/L 是腎毒性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。

目前測定萬古霉素最簡便常用的方法是全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

監(jiān)測替考拉寧的主要目的則在于提高臨床療效，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。替考拉寧在藥動學(xué)上與萬古霉素相比，具有更長的半衰期，更少的不良反應(yīng)，其可以通過靜脈注射或肌肉注射途徑1 次/d給藥［14］。由于替考拉寧的殺菌活性為時(shí)間依賴性，當(dāng)抗生素濃度保持在約為最小抑菌濃度的4倍時(shí)，抗微生物作用和臨床效果最好［15］。

英國制藥工業(yè)協(xié)會(ABPI)建議，在嚴(yán)重感染中，替考拉寧穩(wěn)態(tài)谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L 以上;對于金黃色葡萄球菌感染心內(nèi)膜炎，最佳單一替考拉寧藥物治療應(yīng)保持其最低谷濃度在20 mg/L［16］。Harding 等［17］用對數(shù)回歸模型顯示，替考拉寧治療金黃色葡萄球菌感染敗血癥成功的概率與谷濃度成正比，與年齡成反比，結(jié)論是替考拉寧谷濃度水平應(yīng)該保持在10 mg/L 以上，特別是對于老年人，這樣才能治愈金黃色葡萄球菌相關(guān)敗血癥。

研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧與萬古霉素相似，也需要一個(gè)初始負(fù)荷劑量，以加速谷濃度達(dá)到目標(biāo)水平。Tobin 等［18］對英國抗菌藥物參考實(shí)驗(yàn)室1994-2006 年的替考拉寧谷濃度進(jìn)行了分析，＜10 mg/L:待優(yōu)化的濃度;10 ～20 mg/L:革蘭陽性菌感染治療的目標(biāo)濃度;20 ～60 mg/L:所有嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染(包括感染性心內(nèi)膜炎)的治療目標(biāo)濃度;≥60 mg/L:毒性相關(guān)濃度。結(jié)果顯示，谷濃度＜10 mg/L 的患者數(shù)逐年下降，2006 年下降至13%;10 ～20 mg/L 的樣本每年幾乎均達(dá)到40%;1996 年，20 ～60 mg/L 的樣本為這項(xiàng)研究的最高值(70%)，而后幾年下降至30%，隨后又緩慢增長到50%;而只有少于5%的樣本谷濃度≥60 mg/L。結(jié)果表明，增加初始劑量或延長給藥天數(shù)并且對大多數(shù)患者給予負(fù)荷劑量是十分必要的。

Fea 等［19］對202 例使用替考拉寧治療的重癥患者的829 個(gè)血液樣本進(jìn)行分析，再次證明了替考拉寧治療方案中初始負(fù)荷劑量［(即前3 次給藥6 mg/kg，每12 小時(shí)1 次(無論腎功能如何)］的重要性，負(fù)荷劑量患者的最低血藥濃度比維持劑量患者的最低血藥濃度明顯升高。負(fù)荷劑量患者與未接受負(fù)荷劑量患者的平均谷濃度差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

測定替考拉寧血藥濃度目前最常用的方法是HPLC 法。由于一些抗菌藥物組織分布的特殊性，隨著TDM 的發(fā)展，很多醫(yī)生和藥師開始關(guān)注抗菌藥物的組織濃度與療效的關(guān)系。Mochizuki 等［20］分別應(yīng)用HPLC 法檢測替考拉寧的血藥濃度和腦脊液濃度，并改進(jìn)了以往檢測腦脊液濃度時(shí)遇到的問題，使HPLC 法可以很好地測定患者腦脊液中替考拉寧的濃度。

綜上所述，對于氨基糖苷類和糖肽類抗菌藥物，TDM 勢在必行。如何在氨基糖苷類和萬古霉素的有效治療和耳腎毒性之間找到一個(gè)合適的治療劑量，提高替考拉寧的治療效果，使糖肽類藥物迅速達(dá)到有效治療濃度，都需要通過TDM 來解決和實(shí)現(xiàn)。

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