崔翔宇 李占清

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院心胸外科 河北唐山 063000)

20世紀(jì)90年代，Medzhitov R等[1]首次發(fā)現(xiàn)人 TLR，到目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TLR家族有13位成員(TLR1～13)。其中TLR4在器官移植缺血再灌注損傷中所起的作用引起了廣泛的關(guān)注;Toll樣受體4(TLR4)可識別多種內(nèi)源性配體，如熱休克蛋白60(HSP60)、表面活性劑A、纖維連接蛋白A等。本文就TLR4對心肌缺血再灌注損傷(IRI)的影響進(jìn)行綜述。

1 分子結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)通路

TLR4屬于I型跨膜蛋白，廣泛分布于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等[2]。它由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個部分組成。其胞外區(qū)結(jié)構(gòu)是富含亮氨酸的重復(fù)序列，能夠特異性識別病原微生物進(jìn)化中保守的抗原分子－病原相關(guān)分子模式，如:脂多糖、肽聚糖以及內(nèi)源性配體如HSP60等。中間為連接胞內(nèi)與胞外結(jié)構(gòu)的跨膜區(qū)，胞內(nèi)為負(fù)責(zé)識別不同受體的高度保守序列;其胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)與白細(xì)胞介素1受體1的胞內(nèi)區(qū)相似，稱為 TIR區(qū)域，TIR區(qū)域是向下游進(jìn)行信號傳遞的關(guān)鍵區(qū)域[3]。

實(shí)驗(yàn)研究表明，有如下主要通路:TLR4介導(dǎo)的髓樣分化因子88依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(MyD88依賴途徑，myeloid differentiation factor 88，MyD88)及 Trif依賴途徑(MyD88非依賴途徑，MyD88 － independent Pathway)參與了心肌 IRI[4]，此外，一些其他通路也與TLR4介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)有著密切聯(lián)系，如:PI3K/AKt和AMPK/ERK通路，他們同樣參與了心肌細(xì)胞IRI[5]。

2 TLR4在心肌IRI中的作用

TLR4不僅在先天性免疫及獲得性免疫中發(fā)揮著重要的作用，而且在心肌IRI中起著重要調(diào)控作用。Oyama等[6]研究發(fā)現(xiàn):結(jié)扎小鼠左冠狀動脈前降支1小時后，恢復(fù)血流灌注24小時并維持溫度37℃，TLR4基因缺陷的小鼠可明顯降低其心肌梗死范圍及炎性反應(yīng)，說明TLR4參與并影響心肌梗死(MI)。Alexander Riad等[7]研究表明:與普通型小鼠相比，去除MI基因型小鼠在抑制細(xì)胞內(nèi)TLR4介導(dǎo)的信號通路后可改善左心功能，減輕左室結(jié)構(gòu)重建，使其生存率得到明顯改善，說明TLR4缺陷的小鼠能明顯改善MI后左室結(jié)構(gòu)重塑引起的心臟功能減退，從而提高小鼠生存率。白細(xì)胞介素－1受體相關(guān)激酶－4(IRAK－1)是先天性免疫信號通路中重要激酶，在心肌短暫缺血后，IRAK－1迅速激活。Yan Li[8]等研究證實(shí)，短暫心肌缺血所致IRAK－1的激活，是通過MyD88依賴TLR4介導(dǎo)的信號通路完成的，說明TLR4介導(dǎo)的信號通路參與了心肌IRI。Yan Feng等[9]通過左開胸，結(jié)扎左冠狀動脈前降支30min后恢復(fù)血流灌注，發(fā)現(xiàn)MyD88基因缺陷型小鼠炎癥因子產(chǎn)生減少，證實(shí)MyD88依賴TLR4介導(dǎo)的信號通路在心肌暖IRI 中起著重要作用。

在心肌暖IRI中通過給予TLR4受體拮抗劑，可明顯減少炎性細(xì)胞因子(如 IL －1，IL －6，TNF)的產(chǎn)生[10]。同樣，TLR4 介導(dǎo)的信號通路在心臟移植冷IRI中也起著重要作用，Kaczorowski DJ等[11]將供體小鼠心臟置于4℃UW液中儲存2小時后，通過供體小鼠主動脈和肺動脈與受體小鼠腹主動脈和下腔靜脈相吻合，分別在3h和24h時恢復(fù)血流灌注。發(fā)現(xiàn)TLR4介導(dǎo)的信號通路在冷IR后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，并且其對供體和受體均起作用。Kaczorowski DJ等[12]通過上述相同的動物模型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn):在MyD88及TRIF基因缺陷小鼠同樣出現(xiàn)TNF，IL－6等細(xì)胞因子表達(dá)減少，說明MyD88、TRIF均參與到冷IRI中的炎癥反應(yīng)。

TLR4介導(dǎo)的信號通路在心肌IRI中的作用正被逐步揭示，如何減輕其在心肌IRI中的影響，逐漸成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。Sulforaphane(SFN)自1992年被發(fā)現(xiàn)具有化學(xué)保護(hù)作用以來，主要集中于其對癌癥的治療，特別是對癌癥放、化療的保護(hù)作用[13，14]。其主要通過抑制I期酶產(chǎn)生致癌物質(zhì)和誘導(dǎo)II期酶參與到致癌物質(zhì)的解毒過程中發(fā)揮其抗癌作用[15]。近2～3年來，有文獻(xiàn)報道SFN對離體心臟的暖IRI有保護(hù)作用，可能與其間接抗氧化作用及線粒體K+通道有關(guān)[16]。而在TLR4介導(dǎo)的信號通路中，Youn HS等[17]證實(shí)在人類腎臟胚胎細(xì)胞培養(yǎng)中SFN通過抑制巰基依賴性聚集的方式下調(diào)TLR4信號傳導(dǎo)過程;其主要通過MyD88依賴TLR4介導(dǎo)的信號通路發(fā)揮作用，但在TRIF依賴通路中不起作用。SFN在心臟移植IRI中是否起作用有待進(jìn)一步證實(shí)。

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