高建林

(天津市寶坻區(qū)康復(fù)醫(yī)院 天津?qū)氎?301800)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種具有潛在危險(xiǎn)的常見(jiàn)疾病，在睡眠呼吸疾病中發(fā)病率最高，其特征是在夜間睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)上氣道阻塞而導(dǎo)致間斷發(fā)生的夜間覺(jué)醒及血氧飽和度下降[1]。隨著OSAS嚴(yán)重程度增加，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及乳酸脫氫酶升高;提示OSAS可能通過(guò)間斷缺氧途徑導(dǎo)致肝功能損傷，引起非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[2]。肝臟損傷的嚴(yán)重程度與OSAS的低氧負(fù)荷程度成正比[3]。

1 OSAS的機(jī)制與肝臟損傷的易感性

1.1 OSAS造成機(jī)體損害的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ) 隨著睡眠呼吸暫停發(fā)生過(guò)程中出現(xiàn)的反復(fù)和間斷的低氧血癥，稱(chēng)之為間歇低氧(IH)。與廣義的間歇低氧不同，睡眠呼吸暫停模式的IH具有如下特點(diǎn):正常氧和低氧交替出現(xiàn)，無(wú)論低氧程度多么嚴(yán)重，低氧解除后都會(huì)恢復(fù)到正常氧水平;低氧發(fā)生頻率很高，一般在每小時(shí)5～100次之間，平均每2～5分鐘就發(fā)生一次;低氧程度嚴(yán)重，血氧變化幅度大，最低血氧飽和度可至20%或更低，正常氧與低氧間動(dòng)脈血氧飽和度之差可達(dá)30% ～70%[4]。這些IH的特點(diǎn)是睡眠呼吸暫停綜合征所特有的。人體對(duì)任何低氧條件都會(huì)發(fā)生損害和適應(yīng)兩個(gè)過(guò)程，比較而言IH比持續(xù)低氧難以適應(yīng)，比持續(xù)低氧損害更為嚴(yán)重。典型慢性間歇低氧損傷性反應(yīng)是OSAS低氧所造成的各個(gè)系統(tǒng)綜合性病變的基礎(chǔ)，尤其是中重度OSAS患者，他們體內(nèi)往往存在嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)[5，6]。慢性間歇低氧(CIH)對(duì)器官損害的作用過(guò)程類(lèi)似于組織器官的缺血再灌注損傷引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，成為睡眠呼吸暫停靶器官損傷的重要機(jī)制。

1.2 對(duì)肝臟代謝的影響 肝臟作為體內(nèi)代謝的核心器官，肝細(xì)胞內(nèi)有很多細(xì)胞器，其中線粒體最引人注目[7]。非酒精性肝病患者的肝細(xì)胞損傷以線粒體的異常為特征，線粒體損傷是肝細(xì)胞損傷的重要原因之一，而線粒體中過(guò)量游離脂肪酸(FFA)的氧化是導(dǎo)致線粒體損傷的重要原因[8]。線粒體通過(guò)脂肪酸氧化產(chǎn)生ATP，為肝細(xì)胞實(shí)現(xiàn)多種功能提供能量，此過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，因此，肝細(xì)胞由于在各種代謝過(guò)程產(chǎn)生過(guò)量的ROS，如果沒(méi)有相應(yīng)的抗氧化機(jī)制，就很容易引起肝細(xì)胞損傷。相比之下，肝細(xì)胞比其他組織的細(xì)胞有更多的SOD和過(guò)氧化氫酶等，從而具有更強(qiáng)的抗氧化功能。因此肝細(xì)胞內(nèi)一旦有活性氧自由基的過(guò)量產(chǎn)生和抗氧化機(jī)制低下，就容易導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)，發(fā)生細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞器功能異常、炎癥反應(yīng)，甚至出現(xiàn)核的氧化;另一方面，肝臟除有肝細(xì)胞外，還有肝竇壁細(xì)胞(即Kupffer細(xì)胞)、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞及Pit細(xì)胞(NK細(xì)胞)，這些細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激有很大影響[9]。因此，有人把肝臟稱(chēng)為“氧化應(yīng)激的主要場(chǎng)所”。OSAS的間歇低氧模式以其周期性的低氧/復(fù)氧循環(huán)為特點(diǎn)，會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而一旦肝臟的氧化/抗氧化機(jī)制失去平衡，就有可能對(duì)肝臟造成損傷，這是由OSAS的機(jī)制和肝細(xì)胞自身的特性所決定的。

2 氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

2.1 引發(fā)全身反應(yīng) IH以周期性的再氧合為特征，OSAS發(fā)作時(shí)的IH和反復(fù)再氧合可導(dǎo)致活性氧自由基的產(chǎn)生，這些活性氧自由基被稱(chēng)為活性氧簇(ROS)，它們主要產(chǎn)生在再氧合時(shí)相中，而后ROS再去影響IH介導(dǎo)的全身和細(xì)胞反應(yīng)，這就是OSAS患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。ROS的細(xì)胞來(lái)源是線粒體電子傳遞鏈和NADPH氧化酶，線粒體復(fù)合體I作為IH的潛在靶點(diǎn)，參與了ROS的產(chǎn)生。IH引發(fā)的氧化酶活性上調(diào)也促進(jìn)了ROS的產(chǎn)生[10]。Lavie指出OSAS患者與反復(fù)呼吸暫停有關(guān)的低氧類(lèi)似于缺氧再灌注損傷，會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而影響能量代謝、氧化還原敏感基因的表達(dá)和粘附因子的表達(dá)[11]?；钚匝踹^(guò)度產(chǎn)生與抗氧化防御機(jī)制減弱兩者平衡失調(diào)造成氧化應(yīng)激的組織損傷。

2.2 ROS與脂質(zhì)過(guò)氧化在肝細(xì)胞損傷中的重要作用 ROS可直接或間接作用于肝細(xì)胞，改變其細(xì)胞膜和亞細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)使其變性、壞死造成肝細(xì)胞損傷、壞死、凋亡及肝組織炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活 Kupffer細(xì)胞;Kupffer細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)再作用于肝細(xì)胞，進(jìn)一步加重其損傷[12]。

3 間歇低氧對(duì)肝臟損害的研究進(jìn)展

1997 年Henrion首先報(bào)道了2例合并低氧性肝炎的OSAS病例[3]，從而將OSAS同肝損傷聯(lián)系起來(lái)。2005年 Tanné報(bào)道了經(jīng)過(guò)肝臟活檢證實(shí)的OSAS患者的存在高比例的肝臟損害[13]，包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶的增高、脂肪性肝炎、肝細(xì)胞壞死和肝臟的纖維化，分析OSAHS是獨(dú)立于肥胖而導(dǎo)致異常肝酶和脂肪型肝炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)慢性間歇低氧(CIH)大鼠模型實(shí)驗(yàn)，得出不同頻率CIH對(duì)大鼠肝臟氧化應(yīng)激損傷的程度不同，但與頻率不成正比;還有就是Tempol(是一種穩(wěn)定的，相對(duì)分子量低的氮氧化合物抗氧化劑)能預(yù)防CIH大鼠肝臟氧化應(yīng)激損傷的發(fā)生[14]。

綜上所述，由于肝臟組織內(nèi)氧化－抗氧化系統(tǒng)的特殊性，OSAS患者的間歇低氧模式會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激及一系列的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞造成不同程度的損傷，發(fā)生NAFLD，其具體機(jī)制至今尚未完全明了，抗氧化劑Tempol能夠預(yù)防CIH肝臟氧化應(yīng)激損傷的發(fā)生，為臨床預(yù)防和治療OSAS的肝臟并發(fā)癥的提供新思路。

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