汪華霖綜述，李炫飛，龔建平△審校

（1.重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院普通外科 401120；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科 400010）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）也稱Klatskin腫瘤，是指位處于膽管分叉2cm以內(nèi)的膽管細胞癌。其解剖位置特殊，腫瘤易侵襲、浸潤，手術(shù)處理難度很高。在幾十年以前手術(shù)治療只能達到緩解作用且普遍效果不佳，最近20年由于術(shù)前影像技術(shù)的進步和對腫瘤生長特性認識的加深，手術(shù)治療效果有了明顯的改善?，F(xiàn)將肝門部膽管癌的診治進展作一綜述。

1 臨床特征

1.1 流行病學(xué) 膽管細胞癌是僅次于肝細胞癌的肝臟第2原發(fā)腫瘤，其發(fā)病率逐年上升。在美國，每年有近5 000例的新發(fā)病例被檢出，約占所有消化道腫瘤的3%［1］。膽管細胞癌中近60%～70%的位于肝門部，20%～30%位于遠端膽管，5%～10%位于肝內(nèi)。國際上目前已經(jīng)確定的有關(guān)膽管癌的危險因素有原發(fā)性硬化膽管炎、肝吸蟲感染、肝內(nèi)膽管結(jié)石、二氧化釷照射、膽囊管囊腫。國內(nèi)一份研究顯示中國HCCA的主要危險因素為膽道結(jié)石（膽總管結(jié)石、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石）和肝寄生蟲?。懙阑紫x、肝吸蟲、肝血吸蟲）［2］。盡管有數(shù)據(jù)顯示HBV和HCV感染與肝內(nèi)膽管癌有密切關(guān)系，但是尚無確切證據(jù)證實［3］。

1.2 病理特征 腺癌是HCCA最常見組織學(xué)亞型。HCCA的形態(tài)學(xué)（病理學(xué)）分類包括三型：硬化型（70%）、結(jié)節(jié)型（20%）和乳頭樣型（＜5%）。硬化型表現(xiàn)為膽管壁彌漫性環(huán)狀增厚；結(jié)節(jié)型表現(xiàn)為沿膽管壁生長的不規(guī)則小結(jié)節(jié)，在早期就阻塞膽道引起黃疸；乳頭樣型主要在膽管黏膜表面生長，直到晚期才向管外浸潤和轉(zhuǎn)移，因此，其預(yù)后較好。膽管癌生長的特點是在腫塊邊緣有著廣泛的上皮下浸潤。有研究結(jié)果顯示，顯微鏡下HCCA實際侵犯范圍遠超過肉眼下所見腫瘤邊緣，其超越距離在肝側(cè)平均為16.8mm，在十二指腸側(cè)平均為6.5 mm［4］。一般而言，HCCA的血行播散少見而淋巴道轉(zhuǎn)移常見，術(shù)后病理檢查顯示有30%～50%病例都有淋巴道轉(zhuǎn)移。

2 術(shù)前診斷與分級

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，HCCA可以多方式和多維度進行診斷與評估。腹部超聲因其廉價、無創(chuàng)、能多切面追蹤肝內(nèi)外膽管走向，常作為HCCA的首選檢查，它能判斷膽管擴張，確認阻塞的部位，并且能排除膽囊結(jié)石。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是診斷肝門部膽管癌最成熟、最有效的影像學(xué)檢查方法，但其對腫瘤邊界的顯像仍存在不足。磁共振胰膽管成像能無創(chuàng)地獲得類似經(jīng)內(nèi)鏡胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）檢查一樣完整、直觀的胰膽管系統(tǒng)的三維圖像，但鑒別良、惡性膽管梗阻的敏感性差。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）在發(fā)現(xiàn)隱藏的轉(zhuǎn)移灶方面具獨特性，可使近30%的膽管癌患者及時調(diào)整治療措施。

HCCA的分級方法有3種：（1）根據(jù)腫瘤解剖位置的Bismuth－Corlette分型；（2）基于組織病理表現(xiàn)的 AJCC分期；（3）根據(jù)膽管和血管受累的Jarnagin和Blumgart T分期。Bismuth－Corlette分型作為最經(jīng)典的手術(shù)分型廣泛用于臨床，其形象地描述了腫瘤的縱向侵犯范圍，卻忽略了腫瘤的橫向浸潤，目前其多作為一個粗略的定位分型。美國抗癌協(xié)會的TNM分期多用于判斷預(yù)后及術(shù)后隨訪，在術(shù)前分期意義不大。Jarnagin和Blumgart提出的術(shù)前臨床T分期是根據(jù)腫瘤沿膽管生長范圍、門靜脈侵犯和是否合并肝葉萎縮3個因素將肝門部膽管癌分為4期，對指導(dǎo)手術(shù)切除方式方面作用明顯，但未考慮下列幾個因素：肝動脈受累、淋巴結(jié)侵犯、遠處轉(zhuǎn)移。

HCCA術(shù)前分級依托于影像資料，而影像檢查僅能提供部分證據(jù)和線索，在術(shù)中探查所見往往和術(shù)前影像表現(xiàn)不同。Rocha等［5］研究顯示，術(shù)前診斷可以切除的患者在手術(shù)探查后確診不能切除率高達43%。因此，在術(shù)前判斷腫瘤是否可切除時要慎重，一般認為影像學(xué)檢查提示肝固有動脈長段受累和廣泛的肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移是不可切除的指征，而僅有門靜脈的侵及屬可能切除，無門靜脈和肝動脈受累屬可切除。

3 術(shù)前準(zhǔn)備

3.1 膽道引流 HCCA患者就診時往往伴有梗阻性黃疸，從理論上講，術(shù)前減黃肯定能夠改善高膽紅素血癥所致的全身多系統(tǒng)的功能狀態(tài)，提高圍術(shù)期的安全性；但是，目前的膽道引流手段本身所帶來的并發(fā)癥很大程度上抵消了減黃的功效。因此，對HCCA伴黃疸患者術(shù)前是否需要減黃和選擇何種方法減黃一直備受爭議。

目前，各醫(yī)學(xué)中心大都根據(jù)自己的經(jīng)驗來使用減黃適用標(biāo)準(zhǔn)。有研究認為，是否行術(shù)前膽道引流的關(guān)鍵在于術(shù)后殘余肝的體積。Laurent等［6］的適用標(biāo)準(zhǔn)為：預(yù)計術(shù)后殘余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）／總 肝 體 積 （total liver volume，TLR）＜40%，伴膽管炎、長期黃疸（大于3周以上）、營養(yǎng)不良和低蛋白血癥的患者。Kennedy等［7］研究顯示，術(shù)后殘余肝體積／總肝體積大于30%的患者使用術(shù)前膽道引流作用不明顯，這可能因為此類患者的肝臟體積相對較多，尚具有足夠的代償功能。有學(xué)者支持，在術(shù)前常規(guī)行膽道引流減黃，同時行擬切除肝葉的門靜脈栓塞。國內(nèi)學(xué)者大部分不傾向于常規(guī)膽道引流，一般認為對那些存在膽管炎、黃疸時間長、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、膽紅素大于85mol／L以及需要大范圍肝切除患者，術(shù)前減黃還是有利的。

術(shù)前膽道引流常用方式有兩大類：經(jīng)皮肝穿刺膽道引流和經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流（endoscopic biliary drainage，EBD），其中后者又分為內(nèi)鏡下經(jīng)鼻膽管引流（endoscopic nasal biliary drainage，ENBD）和內(nèi)鏡膽道支架植入膽道引流。日本學(xué)者較為推崇ENBD，因為其并發(fā)癥相對較少。在歐洲和美國，ENBD常作為首選，其優(yōu)點創(chuàng)傷較小，但目前其引起并發(fā)癥的報道漸漸增多，相當(dāng)一部分患者只能轉(zhuǎn)而行PTCD［8］。有研究者對HCCA術(shù)前減黃提出以下建議：（1）需要聯(lián)合肝葉切除的患者行術(shù)前減黃；（2）需要行術(shù)前減黃的患者才行膽管造影；（3）擬保留側(cè)肝葉行膽汁外引流是首選；（4）膽汁需要回輸；（5）常規(guī)行膽汁細菌培養(yǎng)以指導(dǎo)抗菌藥物的應(yīng)用；（6）Bismuth Corlette 2－4型患者不常規(guī)使用ERCP減黃；（7）ERCP下放置的膽道支架必須每15d更換1次；（8）待肝功能恢復(fù)后再行肝葉切除術(shù)。

3.2 門靜脈栓塞 門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）通過選擇性栓塞患側(cè)肝段，使門靜脈血流和各種肝細胞營養(yǎng)因子重新分布，導(dǎo)致患側(cè)肝臟細胞凋亡和肝葉萎縮、健側(cè)肝組織代償增生，從而達到增加剩余肝臟體積和代償功能，降低擴大肝切除術(shù)的手術(shù)風(fēng)險，減少患者術(shù)后并發(fā)癥和病死率。自1986年被用于臨床以來，PVE在使用方法、栓塞材料、評價指標(biāo)方面尚處于探索階段。

有研究認為，PVE的適用指征為：術(shù)前肝功能正?；颊哳A(yù)計FLR／TLR＜20%，肝功能不良患者FLR／TLR＜30%，肝硬化患者FLR／TLR＜40%［9］。Yi等［10］傾向于更加寬泛的指標(biāo)：術(shù)前肝功能正?；颊哳A(yù)計FLR／TLV＜25%、肝功能損害者預(yù)計FLR／TLV＜50%。

目前，國際上有關(guān)HCCA術(shù)前行PVE的報道較少，在國內(nèi)僅有上海東方肝膽醫(yī)院的易濱等［10］進行了成組報道，其對16例HCCA患者先行經(jīng)皮肝穿膽道引流，再以不銹鋼圈為材料行經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈置管及分支栓塞，其中黃疸高者在TB降至150mol／L以下時接受PVE，在PVE后2～3周、CT體積測定確認FLR充分增生、TB＜85mol／L后，再施行大部肝切除術(shù)。手術(shù)成功率達100%，術(shù)后3例（18%）出現(xiàn)并發(fā)癥，分別為1例膽漏和2例鋼圈移位。最終結(jié)果雖然顯示PVE組和非PVE組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率無明顯差別，但其為許多原本確定為不可手術(shù)切除的HCCA患者提供了治愈性切除的機會。隨著技術(shù)和材料的改進，相信PVE會在臨床得到更加廣泛的應(yīng)用。

4 外科治療

4.1 外科手術(shù)例數(shù)與手術(shù)切除率 近年來公開發(fā)表的關(guān)于HCCA手術(shù)治療的報道顯示，HCCA新發(fā)病例和手術(shù)切除率逐年上升，而且大部分集中在東亞地區(qū)，這表明其治療有著較好的研究前景［11－22］。HCCA手術(shù)治療外科手術(shù)切除率介于29%～86%之間，波動性很大，這與不同機構(gòu)在患者選擇、數(shù)據(jù)采集、術(shù)前影像技術(shù)上的不同有關(guān)，但也提示有相當(dāng)一部分HCCA患者由于發(fā)現(xiàn)較晚、身體條件受限等因素而失去了手術(shù)切除的機會。

4.2 肝切除術(shù)與R0切除率 在過去10年里，大部肝切除術(shù)已成為HCCA手術(shù)切除的主流術(shù)式。由于HCCA呈多極生長，加之肝門區(qū)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，局部肝切除通常難以難以達到治愈性切除的效果。大部肝切除術(shù)能有效切除腫瘤縱向和橫向浸潤區(qū)域，若將其作為一種基礎(chǔ)手術(shù)方式，能增加R0切除率、降低復(fù)發(fā)率、延遲無復(fù)發(fā)生存時間。許多研究報告表明，大肝切除術(shù)后患者長期生存率顯著高于單純膽管切除術(shù)、限量肝切除和局部肝切除術(shù)的患者。近年來文獻顯示HCCA手術(shù)R0切除率介于57%～92%之間，明顯高于以前的報道，這表明手術(shù)術(shù)式的改進有著較為積極的意義。

4.3 聯(lián)合血管切除與重建 由于膽管分叉與入肝血管解剖位置過于靠近，HCCA一旦發(fā)生很容易浸潤肝門部血管。Nagino等［23］在手術(shù)切除的HCCA病理切片檢查中發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下腫瘤對門靜脈與肝動脈中的侵犯率分別為88%和54%。這表明，理論上HCCA手術(shù)對聯(lián)合血管切除與重建的需求很高。以前，HCCA侵犯門靜脈和肝動脈一度被視為手術(shù)的禁忌證，但隨著外科手術(shù)技術(shù)的進步，特別是肝移植技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在在世界領(lǐng)先的醫(yī)療中心已能相當(dāng)熟練地開展門靜脈的切除與重建。許多研究表明，門靜脈切除與重建患者手術(shù)并發(fā)癥和死亡率與未聯(lián)合門靜脈切除者相當(dāng)或稍偏高，但與以前不手術(shù)者相比，預(yù)后明顯改善。因此，此項技術(shù)有向基層醫(yī)院推廣的趨勢，但肝動脈的切除及重建則相對復(fù)雜，由于肝動脈管徑細小，在手術(shù)操作過程中過分牽拉等都會損傷內(nèi)膜，造成重建困難、術(shù)后血栓形成等，同時手術(shù)時間長、失血量大，都造成了其在臨床上實行的難度較大。

4.4 肝尾葉切除 尾葉膽管在左右肝管匯合處附近匯入，但多匯入左肝管。這一解剖上的特點導(dǎo)致40%～98%的HCCA患者可見尾葉受累［24］。有研究顯示，附加尾葉切除后能減少腫瘤的復(fù)發(fā)和提高患者5年生存率［25］。是否常規(guī)行尾葉切除目前尚存在爭議，日本學(xué)者普遍推崇常規(guī)行尾葉切除聯(lián)合肝葉切除術(shù)，其他機構(gòu)則主要根據(jù)腫瘤的部位來決定是否行尾葉切除。

4.5 淋巴結(jié)清掃 HCCA患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見且明顯影響患者預(yù)后。Kitagawa等［26］研究發(fā)現(xiàn)，47%的患者未見淋巴結(jié)受累，35%的患者有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，17%的患者有局部和主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率在未受累者為30%，在局部受累者為15%，在局部和主動脈旁受累者為12%。另外有研究顯示肝十二指腸韌帶外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為0%～6%［27］。因此，目前認為對于HCCA患者應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，若發(fā)現(xiàn)患者有肝十二指腸韌帶外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則提示預(yù)后較差。

4.6 術(shù)后結(jié)局 HCCA術(shù)后5年生存率為24%～42%。預(yù)示患者預(yù)后良好的因素有：陰性組織切緣、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期屬于早期、腫瘤分化良好、乳頭樣型腫瘤、較少神經(jīng)浸潤。其中，腫瘤完全切除且達到R0切除是外科醫(yī)生的惟一可控因素，因而也是手術(shù)治療的首要目標(biāo)。

4.7 肝移植 原位肝移植能替換掉所有可能被腫瘤侵及的結(jié)構(gòu)，如門靜脈、肝管、萎縮的肝葉，特別是對于那些不能行常規(guī)手術(shù)切除的患者，全肝切除能達到R0切除，理論上在治療膽管癌方面極具優(yōu)勢。然而，早期針對膽管癌開展原位肝移植的結(jié)果卻令人失望。據(jù)美國辛辛那提移植腫瘤中心報道，其207例HCCA患者接受原位肝移植后5年生存率只有28%，復(fù)發(fā)率高達51%［28］。因而，HCCA曾一度被視為肝移植的禁忌證之一。近年來，美國梅奧診所提出了自己獨特的“Mayo方案”，主要強調(diào)在行肝移植前，要對患者進行嚴(yán)格的挑選、術(shù)前分期和輔助治療。據(jù)報道，在參加此組方案治療的38例HCCA患者中，5年生存率達到了82%［29］。但是，這種方法的入選標(biāo)準(zhǔn)太過嚴(yán)苛、不具推廣意義。目前，關(guān)于原位肝移植的價值尚處于探索中。

肝門部膽管癌是肝膽外科醫(yī)生最難處理的疾病之一。目前，外科治療的核心在于達到治愈性切除，而這些又需要有較高的手術(shù)技術(shù)和大量經(jīng)驗才能實現(xiàn)。為追求更低的并發(fā)癥發(fā)生率和更高的術(shù)后生存率，應(yīng)該在術(shù)前診斷、患者評估、手術(shù)方式、輔助治療等方面開展積極的探索，為臨床準(zhǔn)確診斷及有效治療HCCA提供新的理論及技術(shù)支持。

［1］ Aljiffry M，Walsh MJ，Molinari M.Advances in diagnosis，treatment and palliation of cholangiocarcinoma：1990－2009［J］.World J Gastroenterol，2009，15（34）：4240－4262.

［2］ Cai WK，Sima H，Chen BD，et al.Risk factors for hilar cholangiocarcinoma：a case－control study in China［J］.World J Gastroenterol，2011，17（2）：249－253.

［3］ Wu Y，Wang T，Ye S，et al.Detection of hepatitis B virus DNA in paraffin－embedded intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma tissue in the northern Chinese population［J］.Hum Pathol，2012，43（1）：56－61.

［4］ Kuang D，Wang GP.Hilar cholangiocarcinoma：pathology and tumor biology［J］.Front Med China，2010，4（4）：371－377.

［5］ Rocha FG，Matsuo K，Blumgart LH，et al.Hilar cholangiocarcinoma：the Memorial Sloan－Kettering Cancer Center experience［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（4）：490－496.

［6］ Laurent A，Tayar C，Cherqui D.Cholangiocarcinoma：preoperative biliary drainage（Con）［J］.HPB（Oxford），2008，10（2）：126－129.

［7］ Kennedy TJ，Yopp A，Qin Y，et al.Role of preoperative biliary drainage of liver remnant prior to extended liver resection for hilar cholangiocarcinoma［J］.HPB（Oxford），2009，11（5）：445－451.

［8］ Kloek JJ，van der Gaag NA，Aziz Y，et al.Endoscopic and percutaneous preoperative biliary drainage in patients with suspected hilar cholangiocarcinoma［J］.J Gastrointest Surg，2010，14（1）：119－125.

［9］ Anaya DA，Blazer DG，Abdalla EK.Strategies for resection using portal vein embolization：hepatocellular carcinoma and hilar cholangiocarcinoma［J］.Semin Intervent Radiol，2008，25（2）：110－122.

［10］Yi B，Xu AM，Lai EC，et al.Preoperative portal vein embolization for hilar cholangiocarcinoma－－a comparative study［J］.Hepatogastroenterology，2010，57（104）：1341－1346.

［11］van Gulik TM，Kloek JJ，Ruys AT，et al.Multidisciplinary management of hilar cholangiocarcinoma（Klatskin tumor）：extended resection is associated with improved survival［J］.Eur J Surg Oncol，2011，37（1）：65－71.

［12］Cannon RM，Brock G，Buell JF.Surgical resection for hilar cholangiocarcinoma：experience improves resectability［J］.HPB（Oxford），2012，14（2）：142－149.

［13］Saxena A，Chua TC，Chu FC，et al.Improved outcomes after aggressive surgical resection of hilar cholangiocarcinoma：a critical analysis of recurrence and survival［J］.Am J Surg，2011，202（3）：310－320.

［14］Papoulas M，Lubezky N，Goykhman Y，et al.Contemporary surgical approach to hilar cholangiocarcinoma［J］.Isr Med Assoc J，2011，13（2）：99－103.

［15］Hemming AW，Mekeel K，Khanna A，et al.Portal vein resection in management of hilar cholangiocarcinoma［J］.J Am Coll Surg，2011，212（4）：604－613.

［16］Miyazaki M，Kimura F，Shimizu H，et al.One hundred seven consecutive surgical resections for hilar cholangiocarcinoma of Bismuth typesⅡ，Ⅲ，Ⅳbetween 2001and 2008［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（4）：470－475.

［17］Lee SG，Song GW，Hwang S，et al.Surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma in the new era：the Asan experience［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（4）：476－489.

［18］Igami T，Nishio H，Ebata T，et al.Surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma in the“new era”：the Nagoya U－niversity experience［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（4）：449－454.

［19］Giuliante F，Ardito F，Vellone M，et al.Liver resections for hilar cholangiocarcinoma［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14（4）：368－370.

［20］Young AL，Prasad KR，Toogood GJ，et al.Surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma in a new era：comparison among leading Eastern and Western centers，Leeds［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（4）：497－504.

［21］Cai SW，Duan WD，Liu Z，et al.Experience from surgical resection for 48cases of hilar cholangiocarcinoma.Article in Chinese［J］.Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2009，47（15）：1138－1141.

［22］Chen XP，Lau WY，Huang ZY，et al.Extent of liver resection for hilar cholangiocarcinoma［J］.Br J Surg，2009，96（10）：1167－1175.

［23］Nagino M，Nimura Y，Nishio H，et al.Hepatectomy with simultaneous resection of the portal vein and hepatic artery for advanced perihilar cholangiocarcinoma：an audit of 50consecutive cases［J］.Ann Surg，2010，252（1）：115－123.

［24］Nimura Y，Hayakawa N，Kamiya J，et al.Hepatic segmentectomy with caudate lobe resection for bile duct carcinoma of the hepatic hilus［J］.World J Surg，1990，14（4）：535－543.

［25］Rea DJ，Munoz－Juarez M，F(xiàn)arnell MB，et al.Major hepatic resection for hilar cholangiocarcinoma：analysis of 46patients［J］.Arch Surg，2004，139（5）：514－523.

［26］Kitagawa Y，Nagino M，Kamiya J，et al.Lymph node metastasis from hilar cholangiocarcinoma：audit of 110patients who underwent regional and paraaortic node dissection［J］.Ann Surg，2001，233（3）：385－392.

［27］Hemming AW，Reed AI，F(xiàn)ujita S，et al.Surgical management of hilar cholangiocarcinoma［J］.Ann Surg，2005，241（4）：693－699.

［28］Meyer CG，Penn I，James L.Liver transplantation for cholangiocarcinoma：results in 207patients［J］.Transplantation，2000，69（8）：1633－1637.

［29］Rosen CB，Heimbach JK，Gores GJ.Liver transplantation for cholangiocarcinoma［J］.Transpl Int，2010，23（7）：692－697.