冉文華 綜述，王子衛(wèi) 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016）

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居全球第3位［1］。隨著人口的老齡化和生活方式的演變，世界結(jié)直腸癌的發(fā)病率以每年2%的速度遞增，而中國的增速則為3.9%，明顯高于世界平均水平。肝臟是連接門靜脈系統(tǒng)和腔靜脈系統(tǒng)的橋梁，因其血竇的血液濾過作用，肝臟成為結(jié)直腸癌最先和最易侵及的器官。約25%的患者在初診時即發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM），其余25%～50%的患者在后續(xù)治療過程中最終發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移［2］，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者的首要死亡原因。近年來，CRLM的多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary treatment，MDT）理念已經(jīng)成為國內(nèi)外共識，但手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段［3］。遺憾的是，在目前的外科技術(shù)和可切除標(biāo)準(zhǔn)下，僅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝轉(zhuǎn)移灶為初始不可切除［4］。因此，如何促進(jìn)初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除，是當(dāng)前的研究熱點。本文就轉(zhuǎn)化治療（conversion therapy）的概念、轉(zhuǎn)化方法、研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 轉(zhuǎn)化治療概念

Bismuth等［5］于1996年首先提出了轉(zhuǎn)化化療這一概念。他們對330例初始不可切除CRLM病例予以奧沙利鉑＋氟尿嘧啶（Fluorouacil－5，5－FU）／亞葉酸鈣（FOLFOX）方案化療，結(jié)果有16%（53例）轉(zhuǎn)化為可切除，獲得了肝葉切除機會，5年生存率達(dá)40%。轉(zhuǎn)化治療是轉(zhuǎn)化化療概念的延伸，是指對潛在可切除的CRLM實施的，促使這些病例轉(zhuǎn)化為可切除的一系列治療措施，通常包括化療（或聯(lián)合靶向治療）、肝動脈灌注、門靜脈栓塞／結(jié)扎、分期肝葉切除、射頻消融等［6］。轉(zhuǎn)化治療與新輔助治療兩個概念之間存在交集，雖不能徹底區(qū)分，但側(cè)重點不同。新輔助治療主要針對的是能夠手術(shù)的病例，目的是為了獲得更好的局部控制和遠(yuǎn)期生存率。轉(zhuǎn)化治療只針對初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是為了扭轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)，獲得可切除性［7］。

1.1 轉(zhuǎn)化化療 2000年以來，隨著奧沙利鉑和伊立替康的出現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX和伊立替康＋5－FU／亞葉酸鈣（FOLFIRI）逐漸成為結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。近年來又出現(xiàn)了奧沙利鉑＋卡培他濱（XELOX）和伊立替康＋卡培他濱（XELIRI）方案。對初始不可切除CRLM病例，以上兩藥方案均顯示出較高的轉(zhuǎn)化率。Masi等［8］對初始不可切除CRLM病例采用奧沙利鉑＋伊立替康＋5－FU／亞葉酸鈣（FOLFOXIRI）三藥方案強化化療，報道稱轉(zhuǎn)化率達(dá)到了19%。

近年來，隨著分子靶向藥物聯(lián)合化療藥物的引用，初始不可切除CRLM的轉(zhuǎn)化率得到了大幅度的提高。Van Cutsem等［9］研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案相比，可提高肝轉(zhuǎn)移灶根治性手術(shù)（radical operalion，RO）切除率（腫瘤切緣顯微鏡下陰性）達(dá)1倍以上，并顯著延長患者的無進(jìn)展生存期。Folprecht等［10］把106例初始不可切除CRLM病例隨機分為兩組，分別予以西妥昔單抗＋FOLFOX6或西妥昔單抗＋FOLFIRI方案化療，兩組肝切除率分別達(dá)到了40%和38%，其中R0切除率分別達(dá)到了38%和30%。kras基因和braf基因的狀態(tài)是影響西妥昔單抗和帕尼單抗療效的主要因素，兩者均只對kras基因和braf基因野生型的病例有效。braf基因的突變只發(fā)生在kras基因野生型的病例中，目前還沒有發(fā)生在kras基因突變型中的報道。Di Nicolantonio等［11］報道，在kras基因野生型的病例中，braf基因的突變率為14%。

Masi等［12］研究結(jié)果顯示，對于初始無法切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFIRI方案治療的緩解率為34%，F(xiàn)OLFOXIRI方案的緩解率為60%，而在FOLFOXIRI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗可將緩解率進(jìn)一步提高至77%。相應(yīng)地，R0切除率也分別從6%、15%提高至26%。其中，僅肝轉(zhuǎn)移患者的R0切除率更是提高至40%。由于貝伐單抗的抗血管生成作用，理論上貝伐單抗的應(yīng)用會影響切口愈合和肝臟再生［13］。Ribero等［14］卻得出了相反的結(jié)論，研究認(rèn)為應(yīng)用貝伐單抗是安全的，不僅提高了化療有效率，而且能保護(hù)肝臟免受化療藥物的損害。停用貝伐單抗5周后手術(shù)，不會增加肝葉切除并發(fā)癥和死亡率，不影響肝臟再生［15］。Hecht等［16］和 To等［17］研究表明，抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）這兩類靶向藥物同時應(yīng)用無生物協(xié)同效應(yīng)。因此，不推薦組合應(yīng)用兩類靶向藥物作為CRLM的一線治療方案［18］。

1.2 肝動脈灌注（Hepatic arterial infusion，HAI） 與正常肝實質(zhì)75%由門靜脈供血不同，肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤90%～100%的血供來源于肝動脈，這是HAI的理論基礎(chǔ)。因此，HAI在大幅度提高病灶局部藥物濃度的同時，減少了肝外器官對藥物的吸收，降低了化療不良反應(yīng)［19］。HAI最常用的藥物是一種5－FU的類似物氟脲苷（Floxuridine，F(xiàn)UDR），它最大的優(yōu)勢是在肝臟的首過提取率可達(dá)94%，藥物濃聚在肝臟發(fā)揮抗腫瘤作用［20］。有報道稱HAI聯(lián)合系統(tǒng)化療對初始不可切除CRLM的病例或經(jīng)系統(tǒng)化療失敗的病例，轉(zhuǎn)化率達(dá)到了16%～18%［21－22］。Kemeny等［23］對49例初始不可切除 CRLM 病 例采用經(jīng)肝動脈氟脲苷灌注化療聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康系統(tǒng)化療，其中23例（47%）轉(zhuǎn)化為可切除。國內(nèi)學(xué)者多在灌注的基礎(chǔ)上加上肝動脈栓塞，稱之為經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE），亦能取得較好的轉(zhuǎn)化效果。

1.3 門 靜 脈 栓 塞／結(jié) 扎 （Portal vein embolization／ligation，PVE／L） 肝葉切除后殘肝體積不足是影響CRLM切除率的重要因素，常見于需行右半肝切除或者右三肝切除術(shù)的病例。為了避免肝葉切除術(shù)后肝衰竭，需術(shù)前增加殘肝體積，常見的方法是病側(cè)PVE／L，這也是轉(zhuǎn)化治療的一個重要組成部分。此方法源于臨床上觀察到的一種現(xiàn)象，當(dāng)門靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對側(cè)肝臟即出現(xiàn)代償性肥大［24］。PVE／L后，通過3～9周的肝臟再生，對側(cè)肝臟增加的體積可以達(dá)到肝臟總體積的15%［25］。

PVE和PVL孰優(yōu)孰劣曾經(jīng)存在爭議，最近一項關(guān)于35例患者的回顧性分析認(rèn)為，這兩種方法促進(jìn)對側(cè)肝臟再生的能力及轉(zhuǎn)化率相似［26］。左右肝門靜脈交通支的形成是影響對側(cè)肝臟再生體積和速度的重要因素，最近有文獻(xiàn)報道采取PVE／L與肝臟原位劈離相結(jié)合的方式，阻止交通支的形成，增加肝臟再生的體積和速度，達(dá)到提高轉(zhuǎn)化率和縮短手術(shù)間期的目的，值得臨床借鑒［27－28］。對側(cè)門靜脈血栓形成、門靜脈高壓、膽道出血、膽管炎、腹腔積血、一過性的肝功能損害是PVE／L的主要并發(fā)癥，發(fā)生率約10%［29］。

1.4 分期肝葉切除（two－stage liver resection） 如果殘肝也存在轉(zhuǎn)移病灶，僅僅行PVE／L是不夠的，并且有加速殘肝內(nèi)腫瘤生長的風(fēng)險，失去根治性手術(shù)的機會。針對這種情況，近年來有學(xué)者提出了更為激進(jìn)的治療方式，即分期肝葉切除方案。Adam等［30］于2000年首先報道了該方案用于治療13例初始不可切除原發(fā)性肝臟腫瘤，后這一措施逐步應(yīng)用于初始不可切除CRLM的治療。

該方案最常見于CRLM需行右半肝或右三肝切除，同時左半肝或左外葉有轉(zhuǎn)移灶的病例，通常包括兩個步驟。第1步，先行原發(fā)腫瘤的根治性切除和殘肝轉(zhuǎn)移灶的局部切除，一般位于左半肝或者左外葉，并可同時行病側(cè)PVE／L。第2步，行殘留轉(zhuǎn)移灶所分布的右半肝或右三肝切除。第1次手術(shù)為二期徹底性手術(shù)創(chuàng)造了可能性，即通過分期手術(shù)這種迂回的推進(jìn)方式，把初始不可切除CRLM病例轉(zhuǎn)化為可切除。兩次手術(shù)的間隔時間2～14個月不等，平均約為4個月，主要取決于殘肝的再生速度、新輔助治療手段及患者的總體狀況［31］。系統(tǒng)化療并不影響殘肝的再生，宜在第1次手術(shù)后3周進(jìn)行，可預(yù)防殘留病灶的快速生長導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗。通過分期肝葉切除，初始不可切除CRLM病例的切除率分別達(dá)到了66%、75%，3年生存率為35%、54%［32－33］。

1.5 射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA） 如果殘肝內(nèi)有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，或者殘肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶靠近下腔靜脈、左右門靜脈分叉或三支肝靜脈匯合處，手術(shù)處理困難，可以把分期肝葉切除中的病灶局部切除替換為RFA，余步驟不變。RFA的目的，是通過非手術(shù)方式為更為復(fù)雜的CRLM創(chuàng)造殘肝內(nèi)的無瘤環(huán)境，為二期手術(shù)打下基礎(chǔ)。傳統(tǒng)觀念中完全沒有切除可能性的病例，有望通過這種變通的、更為積極的轉(zhuǎn)化治療方案獲得治愈的機會。病灶直徑的大小是RFA的預(yù)后因素。多篇回顧性分析文章均認(rèn)為，如果病灶直徑小于3cm，RFA后局部復(fù)發(fā)率和長期生存率與手術(shù)治療無異［34－35］。因此，只有準(zhǔn)確地進(jìn)行術(shù)前評估，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，才能保證RFA的療效。Abdalla等［36］報道該方案的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率與其他轉(zhuǎn)化治療方案相似。

1.6 “消失”病灶的處理 經(jīng)過幾個周期的化療，轉(zhuǎn)移病灶一旦轉(zhuǎn)化為可切除，需及時施行切除術(shù)。如果繼續(xù)化療，轉(zhuǎn)移灶可能繼續(xù)生長，再次成為不可切除病灶，錯過根治性手術(shù)的“窗口期”［37］。對化療敏感的病例，轉(zhuǎn)移灶可能出現(xiàn)影像學(xué)“消失”的情況，但這并不預(yù)示著病理學(xué)的完全緩解和治愈。對該類病例全部施行病灶切除后，病理檢查發(fā)現(xiàn)75%的標(biāo)本仍有癌組織殘留［38］。經(jīng)過化療后轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)“消失”的病例，全部未予以手術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)1年后有23例（74%）在原部位復(fù)發(fā)［39］。因此，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)均主張避免過度轉(zhuǎn)化，在轉(zhuǎn)移灶“消失”前及時手術(shù)。如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶“消失”的情況，仍需行原病灶所在的肝段或者肝葉切除。對于部分“消失”的病灶，特別是多個轉(zhuǎn)移灶和肝臟深部的轉(zhuǎn)移灶，術(shù)者常常難以確定是否已經(jīng)完全切除。針對這種情況，術(shù)中肝動脈置管，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管化療，可以避免62%的病灶復(fù)發(fā)［40］。

2 結(jié) 論

CRLM相對良好的生物學(xué)行為和治療敏感性，加上肝臟特殊的再生能力和可塑性，給轉(zhuǎn)化治療留下了較大的空間。近年來，CRLM的治療理念發(fā)生了從基于“切除多少”到“保留多少”的根本性改變。轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目，甚至出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移灶等指標(biāo)不再成為手術(shù)禁忌證，而僅僅是CRLM的預(yù)后因素。實際臨床工作中，需根據(jù)腫瘤的具體情況和各中心的軟硬件條件，在MDT團隊的指導(dǎo)下，選擇合適的轉(zhuǎn)化治療手段，讓更多初始不可切除CRLM患者獲益。當(dāng)然，新化療藥物和新靶向治療藥物的研發(fā)，多種治療手段的優(yōu)化組合及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，是未來努力的方向。

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