張 亮 綜述，閔 蘇審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科 400016）

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一種新型高效、高選擇性的α2腎上腺素受體（adrenergic receptor，AR）激動(dòng)劑。目前，美國(guó)食品和藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)其應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）氣管插管和機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜及程序性鎮(zhèn)靜；推薦用法為監(jiān)護(hù)下靜脈輸注，要求負(fù)荷劑量小于1μg／kg，輸注時(shí)間大于10min，持續(xù)輸注速率小于1μg·kg－1·h－1，持續(xù)時(shí)間不得超過(guò)24 h。FDA推薦的常規(guī)用法用量在臨床應(yīng)用是比較安全的。但特殊人群及個(gè)體化用藥中可能需要超快、超量及超時(shí)應(yīng)用DEX，才能滿足臨床的鎮(zhèn)靜要求。隨著DEX在ICU鎮(zhèn)靜和麻醉領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道亦日益增多。本文從用法用量、給藥途徑和在特殊人群的應(yīng)用三方面，綜述DEX的用藥安全。

1 DEX的作用機(jī)制及藥代學(xué)特點(diǎn)

DEX為高選擇性的α2－AR激動(dòng)劑，主要激動(dòng)α2a－AR亞型，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感、神經(jīng)保護(hù)的作用［1］。α2－AR以腦橋、藍(lán)斑核和延髓處的分布密度最高。DEX鎮(zhèn)靜催眠機(jī)制是通過(guò)激動(dòng)腦內(nèi)藍(lán)斑核突觸前膜的α2－AR，從而抑制其發(fā)出的去甲腎上腺素背束纖維，降低大腦皮質(zhì)覺(jué)醒反應(yīng)，故其鎮(zhèn)靜效果類似正常睡眠，易于喚醒。DEX鎮(zhèn)痛機(jī)制則是通過(guò)主要激動(dòng)脊髓后角神經(jīng)元突觸后膜上的α2－AR，在突觸處抑制傷害性信息的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。在DEX激動(dòng)藍(lán)斑核突觸前膜的α2－AR產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)，對(duì)疼痛信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)亦有抑制作用。DEX的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)符合兩室模型，為線性代謝。其蛋白質(zhì)結(jié)合率是94%，穩(wěn)態(tài)分布容積是1.31L／kg，快速分布相半衰期約為6min，終末消除半衰期約為2～2.5h，清除率為39mL／h。

2 DEX用法用量的安全性

2.1 DEX的常規(guī)用法用量對(duì)循環(huán)、呼吸系統(tǒng)的影響 與其他鎮(zhèn)靜藥物類似，低血壓和心動(dòng)過(guò)緩亦是DEX最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。其機(jī)制在于DEX主要激動(dòng)中樞α2a－AR，引起去甲腎上腺素釋放的減少和交感的抑制，導(dǎo)致低血壓和心動(dòng)過(guò)緩。DEX相比其他鎮(zhèn)靜劑的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)就是對(duì)呼吸系統(tǒng)影響輕微。DEX的常規(guī)用法用量對(duì)患者的呼吸頻率和脈搏血氧飽和度無(wú)明顯影響［2］。其他鎮(zhèn)靜藥物與阿片類藥物伍用麻醉時(shí)，可加重呼吸抑制甚至導(dǎo)致窒息，DEX亦有類似報(bào)道［3］。

2.2 DEX超快、超量給藥的安全性 常規(guī)給藥時(shí)DEX對(duì)α2－AR和1－AR的結(jié)合比為1 620∶1，且以α2a－AR的激動(dòng)為主。但DEX的超快、超量給藥可能增加對(duì)α1－AR和α2－AR另外兩個(gè)亞型α2b－AR、α2c－AR的激動(dòng)，從而增加不良反應(yīng)。因此，F(xiàn)DA不建議快速輸注。單位時(shí)間內(nèi)隨著DEX輸注量的增加，激動(dòng)α1－AR和α2b－AR而引起的縮血管效應(yīng)逐漸增強(qiáng)，外周血管阻力、平均動(dòng)脈壓及肺動(dòng)脈壓增大，其心率、心搏量及心排血量是逐漸下降的［4］。2例進(jìn)行門診赫磁共振血管造影檢查的患兒［5－6］，因醫(yī)源性原因?qū)е缕銬EX給藥超快、超量，即負(fù)荷劑量10μg／kg（常規(guī)負(fù)荷劑量的10倍），輸注速率60μg·kg－1·h－1（常規(guī)輸注速率的60倍）。結(jié)果導(dǎo)致患兒出現(xiàn)血壓明顯升高和蘇醒延遲。DEX的常規(guī)給藥對(duì)于呼吸系統(tǒng)影響輕微，但Belleville等［7］發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量以內(nèi)的DEX（0.25、0.50、1.00μg／kg）以小于2min快速輸注，會(huì)產(chǎn)生輕微的劑量依賴性的通氣減少。在另一項(xiàng)目標(biāo)輸注濃度測(cè)試［4］，DEX濃度范圍為0.5～8.0ng／mL，上限濃度者的二氧化碳分壓較下限濃度者增加3～4mm Hg。此外，α2－AR在胰腺亦有分布，DEX的超快、超量給藥可能會(huì)異常激動(dòng)α2－AR，影響胰腺的胰島素分泌。Bernard等［8］報(bào)道了1例進(jìn)行介入性心導(dǎo)管治療的20個(gè)月患兒，靜脈輸注DEX 1μg·kg－1·min－1持續(xù)36min。術(shù)中不僅出現(xiàn)血壓升高至152mm Hg／85mm Hg，心率減慢及蘇醒延遲，還出現(xiàn)血糖下降至1.44mol／L，并發(fā)作2次可疑低血糖相關(guān)癲癇。

2.3 DEX持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間、大劑量給藥的安全性 美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志在多中心對(duì)998例需長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜藥的ICU患者進(jìn)行了隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)DEX的低血壓和心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率分別為21%和14%，明顯高于使用咪達(dá)唑侖、丙泊酚者［9］。Lirola等［10］對(duì)13例ICU患者進(jìn)行了DEX的藥代動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間、大劑量給藥稍延長(zhǎng)DEX的半衰期，未影響其分布容積和清除率。其中DEX最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間達(dá)330h，最大維持劑量達(dá)2.5μg·kg－1·h－1，在此劑量時(shí)間范圍內(nèi)DEX仍呈現(xiàn)線性代謝的特點(diǎn)。共出現(xiàn)了4個(gè)DEX相關(guān)的不良反應(yīng)事件，即3例心動(dòng)過(guò)緩和1例一度房室傳導(dǎo)阻滯，無(wú)嚴(yán)重后果。Lirola等［11］進(jìn)一步研究，DEX最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間達(dá)至571h，發(fā)現(xiàn)DEX的持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間、大劑量給藥延長(zhǎng)了老年患者和低蛋白血癥患者的藥物消除半衰期和即時(shí)輸注半衰期，未報(bào)道特殊不良反應(yīng)。此外，Hayama等［12］報(bào)道了健康志愿者以DEX 0.15 ng／mL目標(biāo)輸注濃度，持續(xù)輸注96h后，其長(zhǎng)期圖形記憶能力明顯低于對(duì)照組。

DEX長(zhǎng)期使用后停藥，患者會(huì)出現(xiàn)交感的過(guò)度興奮，焦慮不安，躁動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速、進(jìn)行性高血壓等停藥反應(yīng)［13－14］。以逐漸減量停藥或停藥后口服可樂(lè)定能減輕DEX的停藥反應(yīng)［14］。

3 DEX給藥途徑的安全性

3.1 侵襲性途徑 除靜脈外常用的給藥途徑是肌內(nèi)注射，其優(yōu)點(diǎn)在于血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)更平穩(wěn)。Mason等［15］報(bào)道65例CT和MRI檢查患兒的程序性鎮(zhèn)靜，均采用肌內(nèi)注射DEX，劑量分別為2.4μg／kg和2.9μg／kg。未引起心動(dòng)過(guò)緩、血壓升高和脈搏血氧飽和度降低。雖然其低血壓發(fā)生率明顯低于靜脈輸注引起的，但低血壓發(fā)生率為14%，仍不容忽視。

目前僅有零星的椎管內(nèi)給藥報(bào)道。Salgado等［16］將DEX 1μg／kg與0.75%的羅哌卡因混合用于疝修補(bǔ)和靜脈曲張術(shù)的硬膜外麻醉，Elhakim等［17］將DEX 1μg／kg與0.5%布比卡因混合硬膜外注射聯(lián)合全身麻醉用于單肺通氣的胸科手術(shù)麻醉，發(fā)現(xiàn)DEX可延長(zhǎng)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)的阻滯時(shí)間和術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。由于椎管內(nèi)給藥并發(fā)癥后果一般較嚴(yán)重，其安全性還須進(jìn)一步研究確定。

3.2 非侵襲性途徑 包括口服和黏膜給藥，后者又分鼻內(nèi)給藥和口腔頰黏膜給藥。Yuen等［18］對(duì)54例2～12歲的健康兒童進(jìn)行DEX鼻內(nèi)給藥雙盲交叉試驗(yàn)，提示鼻內(nèi)給予DEX 1 μg／kg即可產(chǎn)生有效鎮(zhèn)靜，且耐受性好。進(jìn)一步對(duì)100例1～12歲的手術(shù)患兒進(jìn)行DEX隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提示DEX鼻內(nèi)給藥的起效時(shí)間是25～30min，持續(xù)時(shí)間約55～100min［19］。Lirola等［20］對(duì)7例健康志愿者進(jìn)行了DEX鼻內(nèi)給藥和靜脈給藥的對(duì)比研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥后38min，血漿DEX濃度達(dá)峰值，其絕對(duì)生物利用度為65%。鼻內(nèi)給藥的藥理學(xué)效應(yīng)與靜脈給藥相似，但后者起效更快。對(duì)于小兒術(shù)前用藥，當(dāng)劑量增加到2μg／kg時(shí)，相比1μg／kg，鎮(zhèn)靜滿意度更高，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響［21］。此外，DEX口腔頰黏膜給藥的絕對(duì)生物利用度可達(dá)82%［22］，亦是一個(gè)較好的術(shù)前給藥途徑。但對(duì)于小兒，口腔頰黏膜給藥鎮(zhèn)靜效果低于鼻內(nèi)給藥，且需與父母分離、適應(yīng)面罩的佩戴使其可操作性不如鼻內(nèi)給藥［23］?？诜纳锢枚葍H有15.6%［22］，不宜作為DEX的給藥途徑。

4 DEX在特殊人群中應(yīng)用的安全性

4.1 心臟疾病患者的用藥安全性 雖然DEX對(duì)于先天性心臟外科手術(shù)圍術(shù)期的房性和交界性心動(dòng)過(guò)速有潛在的治療作用［24］，但DEX亦可能顯著抑制竇房結(jié)和房室結(jié)功能，從而引起傳導(dǎo)阻滯［25］。Nagasaka等［26］報(bào)道1例64歲直腸癌術(shù)后患者，在ICU給予DEX常規(guī)負(fù)荷劑量后，心律失常由1度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)展為2度、完全阻滯房室傳導(dǎo)阻滯，最終心臟停搏。Zhang等［27］報(bào)道1例18歲雙肺移植術(shù)后患者，應(yīng)用DEX后發(fā)生心臟停搏。Su等［28］報(bào)道了1例心臟外科手術(shù)術(shù)后患兒，應(yīng)用DEX后發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。DEX停藥后，搶救成功，上述患者均未出現(xiàn)后遺癥。Berkenbosch等［29］報(bào)道了1例約5周大的先天性心臟病患兒，術(shù)前長(zhǎng)期服用地高辛，應(yīng)用DEX鎮(zhèn)靜后發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，最慢達(dá)40～50次／分。對(duì)于有潛在影響心臟傳導(dǎo)功能的疾病、藥物因素的患者，即使應(yīng)用DEX常規(guī)用量時(shí)，亦容易發(fā)生循環(huán)及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，原因可能在于這些患者對(duì)DEX的清除率更低。Potts等［30］研究提示，心臟手術(shù)患兒較非心臟手術(shù)患兒對(duì)DEX的清除率低27%。Su等［28］納入36例心臟手術(shù)患兒，年齡1月至2歲，結(jié)果顯示其DEX安全劑量亦低于其他患兒。應(yīng)特別警惕DEX所致的心動(dòng)過(guò)緩，并及時(shí)處理，以保證機(jī)體足夠的心排量。

4.2 兒童的用藥安全性 國(guó)外研究者進(jìn)行了DEX的兒童藥代動(dòng)力學(xué)分析，納入非心臟手術(shù)患兒及MRI檢查患兒，年齡為28d至12歲。結(jié)果顯示DEX快速分布相半衰期約7min，清除率約15mL·kg－1·min－1，終末半衰期約2h［2，31］。其中Vilo等［31］還進(jìn)行了年齡亞組分析，發(fā)現(xiàn)小于2歲患兒DEX的穩(wěn)態(tài)分布容積更大，提示為達(dá)到血漿有效藥物濃度，需增加DEX負(fù)荷量。兩項(xiàng)回顧性研究顯示隨DEX負(fù)荷量增加，其循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率亦明顯升高，且與年齡呈負(fù)相關(guān)。兩項(xiàng)研究納入的均為MRI檢查患兒。一項(xiàng)為747例，發(fā)現(xiàn)DEX負(fù)荷量為2～3μg／kg時(shí)心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率高達(dá)16%，明顯高于DEX負(fù)荷量為1.5～2μg／kg時(shí)，且年齡較小者發(fā)生率更高［32］。另一項(xiàng)為3 522例，發(fā)現(xiàn)DEX負(fù)荷量為3μg／kg時(shí)，小于1歲尤其小于6月的患兒高血壓的發(fā)生率高達(dá)9%，明顯高于大于1歲的患兒［33］。機(jī)制可能在于小兒對(duì)藥物的清除功能發(fā)育不成熟。一項(xiàng)對(duì)心臟術(shù)后患兒研究亦提示該可能［30］。研究納入95例患兒，年齡7d至14歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然患兒目標(biāo)鎮(zhèn)靜濃度和成人相似，但其清除率明顯低于成人，出生時(shí)最低為3.4mL·kg－1·min－1，隨年齡增加增快，1歲左右接近正常。在燒傷等重癥患兒，DEX劑量過(guò)大或輸注速度過(guò)快時(shí)，引起的低血壓用液體復(fù)蘇或血管升壓藥即可維持血壓的正常［34］。DEX常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，DEX以其呼吸抑制輕微的特點(diǎn)顯示其在兒童鎮(zhèn)靜時(shí)獨(dú)特的安全性。嚴(yán)格控制DEX負(fù)荷量、持續(xù)輸注的速率和劑量，密切監(jiān)護(hù)并及時(shí)處理心血管不良反應(yīng)，DEX的兒童用藥是相對(duì)安全的。此外，患兒年齡亦是另一安全性的重要影響因素。

4.3 孕產(chǎn)婦的用藥安全性 DEX用于孕產(chǎn)婦的靜脈輔助鎮(zhèn)痛及剖宮產(chǎn)的全身麻醉，可顯著提高其鎮(zhèn)痛質(zhì)量及鎮(zhèn)靜水平，且母體未出現(xiàn)低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，胎兒出生后阿普加評(píng)分正常［35－36］。但 Neumann等［37］報(bào)道了1例35歲行剖腹產(chǎn)的脊髓性肌萎縮癥孕婦，采用靜脈輸注DEX總量1.84μg／kg進(jìn)行插管鎮(zhèn)靜，停止DEX輸注68min后，胎兒娩出，臍血中能檢測(cè)到DEX濃度，提示DEX能通過(guò)胎盤屏障。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，DEX可引起母體和胎兒血糖的明顯升高［38］。DEX用于孕產(chǎn)婦，其對(duì)母嬰的影響有待進(jìn)一步研究。

5 展 望

對(duì)于一般人群，增加DEX給藥時(shí)間和劑量，雖然明顯升高不良反應(yīng)發(fā)生率，但多為血壓不穩(wěn)和心動(dòng)過(guò)緩，嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)并及時(shí)的處理后是可逆的，無(wú)嚴(yán)重后果。DEX的超時(shí)、超量給藥在一定程度上對(duì)臨床患者是有益的。而對(duì)于特殊人群，即使DEX常規(guī)給藥亦可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果。如有潛在影響心臟傳導(dǎo)功能因素的患者，DEX可能引起惡性心律失常和呼吸抑制，應(yīng)慎用；DEX的兒童用藥是相對(duì)安全，須根據(jù)年齡進(jìn)行個(gè)體化用藥；孕產(chǎn)婦應(yīng)用DEX的安全性尚不明確。與靜脈給藥相比，鼻內(nèi)給藥和口腔頰黏膜給藥更安全且便利有效，推薦適用于門診程序性鎮(zhèn)靜，兒童亦適用。隨著DEX進(jìn)一步長(zhǎng)期及大面積的使用，一些罕見(jiàn)、遲發(fā)、發(fā)生于特殊人群的不良反應(yīng)會(huì)被逐漸發(fā)現(xiàn)。除了關(guān)注DEX的療效，臨床醫(yī)師亦應(yīng)更加關(guān)注其安全性，促進(jìn)其合理應(yīng)用。

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