周芳燕 綜述，羅素新，高凌云 審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科 400016）

血栓栓塞癥包括血栓形成和血栓栓塞。有效的抗栓治療是防治血栓栓塞癥致殘、致死的重要手段?？顾ㄖ委煹闹饕l(fā)癥為出血，嚴重出血可危及患者生命。因此，綜合評估血栓與出血風險，制定抗栓治療個體化方案，對血栓栓塞癥的防治至關重要。隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，許多學者總結了血栓形成的風險評估模型（RAM）和出血的臨床預測規(guī)則（CPR）來權衡血栓形成風險和出血風險。與臨床危險因素相比，血栓與止血相關分子標志物更直接地反映機體循環(huán)系統(tǒng)的微觀狀態(tài)，能更好地預測血栓前狀態(tài)，有利于早期和針對性地進行抗栓治療。綜合運用臨床風險評估模型和血栓與止血相關分子標志物，有助于確定是否需要使用抗栓藥物以及抗栓藥物的種類、劑量和療程。

1 評估血栓形成風險

1.1 血栓形成的風險評估模型 靜脈血栓栓塞（VTE）的風險評估模型較常用的有Rogers評分和Caprini評分［1］，心房纖顫患者血栓形成的風險評估模型為CHA2DS2VASc評分［2］，肺栓塞（PE）的風險評估模型較常用PESI半定量模式、Wells評分和修訂的日內瓦評分（RGS）［3］。還有關于癌癥患者、妊娠、剖宮產后血栓形成的風險評估模型［4－6］。

1.2 血栓前狀態(tài)的凝血功能檢測指標［7］

1.2.1 血管內皮細胞受損的分子標志物 （1）血漿內皮素1（ET－1），是評估心腦血管疾病患者療效及預后的可靠指標。（2）血漿血栓調節(jié)蛋白（TM），是內皮細胞受損的分子標志物之一。（3）血漿血管性假性血友病因子（vWF），為凝血Ⅷ因子的載體蛋白，主要由內皮細胞合成［8］。

1.2.2 血小板活化的分子標志物 （1）血漿β－血小板球蛋白和血小板第4因子，均為血小板α－顆粒特有的蛋白質。（2）血小板α顆粒膜蛋白－140（GMP－140），又稱P－選擇素，血小板表面的P－選擇素含量更能真實地反映血小板在體內的活化情況。（3）去二甲基－血栓烷 B2（DM－TXB2）與11－去氧－血栓烷B2（11－DH－TXB2），反映體內血栓烷 A2（TXA2）的生成情況。

1.2.3 凝血酶生成增多的分子標志物 （1）血漿纖維蛋白肽A（FPA），半衰期短，約3～5min，可反映即時狀態(tài)下凝血酶的生成和活性狀況。（2）血漿凝血酶原片段1＋2（F1＋2），是凝血酶原激活的特異的早期分子標志物。

1.2.4 抗凝物減弱的分子標志物 （1）血漿凝血酶·抗凝血酶Ⅲ復合物（TAT）。（2）血漿蛋白C肽（PCP），為血漿蛋白C活化釋放出的小分子肽。

1.2.5 纖溶系統(tǒng)激活的分子標志物 （1）纖維蛋白肽Bβ1－42和Bβ15－42，前者反映纖溶酶對纖維蛋白原的降解，見于原發(fā)性纖溶；后者反映纖溶酶對纖維蛋白的降解，見于繼發(fā)性纖溶。（2）組織纖溶酶原激活物（t－PA）／纖溶酶原活化劑抑制物（PAI）比值。（3）D－二聚體（DD），是交聯纖維蛋白降解的一個特征性產物。

2 評估出血風險

2.1 出血的臨床預測規(guī)則 口服抗凝藥常用 HAS－BLED、HEMORR2HAGES、RIETE、mOBRI和IMPROVE［9］預測出血風險，CRUSADE和MEHRAN用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）抗栓和介入治療后出血風險的評估［10］，SEDAN［11］和SITS［12］用于缺血性卒中溶栓治療后出血風險的評估。

2.2 常用凝血試驗項目［7］

2.2.1 血管壁和血小板異常 （1）出血時間（BT）；（2）血小板計數（PLT）；（3）血小板聚集試驗（PAgT）；（4）流式細胞術。

2.2.2 凝血和纖溶異常 （1）活化部分凝血活酶時間（APTT），是較敏感而可靠的內源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗。（2）血漿凝血酶原時間（PT），外源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗，根據PT計算出的國際標準化比值（INR）更為常用。（3）凝血因子檢測：內源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗異常，可進一步檢測凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ促凝活性；外源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗異常，可進一步檢測凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ促凝活性。

3 抗栓藥物的選擇及監(jiān)測

臨床上常用抗栓藥物主要分為：（1）抗凝藥物；（2）抗血小板藥物；（3）降纖藥物。根據抗栓藥物的作用機理，選擇相關性較好的監(jiān)測指標指導藥物劑量的調整。

3.1 抗凝藥物

3.1.1 維生素K拮抗劑（VKA），影響維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和蛋白S分子的羧基化，以華法林最為常用。監(jiān)測指標有：（1）INR，目標值為2.5，治療范圍2.0～3.0。（2）有研究發(fā)現凝血因子Ⅱ、Ⅹ比Ⅶ、Ⅸ更好地反映維生素K拮抗劑的抗凝作用，建議使用新指標Fiix－PT［13］。（3）華法林抗凝作用相關基因有CYP2C9、VKORC1和CYP4F2，在初次使用華法林時檢測上述基因有助于判斷華法林的初始劑量和INR的監(jiān)測頻率［14］。

3.1.2 凝血因子間接抑制劑。包括抗凝血酶（AT）介導的如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和SCH 530348，Ⅹa因子選擇性抑制劑如磺達肝癸鈉、艾卓肝素。

普通肝素：（1）監(jiān)測APTT達到正常對照值的1.5～2.5倍，有效治療范圍60～100s。（2）肝素濃度測定可排除對APTT測定有影響的因素，如血漿纖維蛋白原、凝血酶原和凝血因子Ⅶ水平降低等，準確、全面地反映體內血漿的肝素濃度。在APTT延長到正常對照值的1.5～2.5倍范圍內，血漿肝素濃度為（0.2～0.4）U／mL（魚精蛋白滴度法）。（3）血小板計數（PLT）。肝素誘導的免疫性或血栓性血小板減少（HIT）是肝素治療最重要的并發(fā)癥之一，常發(fā)生于應用肝素后2～14d。PLT低于50×109／L，需停用肝素或輸注單采血小板懸液，將血小板計數提高至80×109／L以上。（4）活化凝血時間（ACT），特別適用于監(jiān)測體外循環(huán)和血液透析時肝素的用量，參考值為74～125s，轉流期間維持在350～450s。（5）抗凝血酶活性（AT：A），正常值為80%～120%。AT：A＜70%提示肝素抗凝效果減低；AT：A＜50%提示肝素幾乎失去抗凝效果。應用肝素的全過程，必須維持AT：A在80%以上，若AT：A＜70%，需及時補充血漿或使用抗凝血酶制劑。

低分子肝素：（1）抗因子Xa活性測定：因子Xa抑制試驗快速、可靠、重復性好，是監(jiān)測低分子肝素的首選指標。推薦對每日2次低分子肝素治療的患者，用藥4h后檢測，有效治療范圍維持在（0.5～1.1）U／mL，國內以（0.4～0.7）U／mL為宜。（2）APTT維持在正常對照的1.5～2.5倍為宜。

SCH 530348是第1種口服長效凝血酶受體抑制劑，不干擾纖維蛋白的形成，對出血時間、PT及APTT無影響，不需實驗室監(jiān)測。

磺達肝癸鈉、艾卓肝素、依諾肝素等作用靶點單一，影響因素少，不需常規(guī)進行實驗室監(jiān)測。對于腎功能衰竭、妊娠、高齡、肥胖或消瘦患者，可監(jiān)測PT、APTT和抗Ⅹa因子濃度。

3.1.3 凝血因子直接抑制劑。（1）Ⅹa因子直接抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奧米沙班等。監(jiān)測指標有PT、APTT和抗Ⅹa因子濃度［15］。（2）直接凝血酶抑制劑，包括重組水蛭素、來匹盧定、比伐盧定、阿加曲班、達比加群酯等。比較準確的監(jiān)測方法有抗Ⅱa因子濃度檢測、ACT及使用血栓彈力圖（TEG）儀器進行蛇靜脈酶凝結時間法（ECT）［16］測定。

3.2 抗血小板藥物 抗血小板藥物包括：（1）環(huán)氧化酶抑制劑，代表藥為阿司匹林。（2）腺苷再攝取抑制劑，代表藥為雙嘧達莫。（3）二磷酸腺苷受體拮抗劑，如噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷和坎格雷洛。（4）磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，代表藥為西洛他唑。（5）血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa抑制劑，如替羅非班、阿昔單抗。（6）前列環(huán)素衍生物，如貝前列環(huán)素鈉片。

抗血小板治療需監(jiān)測PLT、PAgT和BT，使PLT降至正常對照的40%、PAgT降至正常對照的20%～30% 、BT延長為治療前的1.5倍為宜［17］。

3.3 降纖藥物 主要的作用靶點是纖維蛋白原，如蘄蛇酶、蚓激酶、巴曲酶等。臨床上常用纖維蛋白原（Fg）、PLT、APTT、PT、凝血酶時間（TT）作為監(jiān)測指標，Fg維持在（1.25～1.5）g／L，PLT維持在（50～60）×109／L，APTT、PT、TT分別維持在正常對照值的1.5～2.5倍、1.0～1.5倍和2.0～3.0倍。若Fg＜1.0g／L 或 PLT＜50×109／L，出血并發(fā)率明顯升高［7］。

此外，研究者還發(fā)現了一些抗栓藥物的新靶點，如血小板鈣庫操縱性鈣內流（SOCE）的重要蛋白鈣傳感器基質相互作用分子1（STIM1）和通道蛋白（Orai1），有望成為抗血小板治療的新靶點［18］。Ⅺ因子抑制劑、纖溶酶原激活抑制劑－1（PAI－1）抑制劑及活化的凝血酶激活的纖溶抑制劑（TAFIa）等抑制劑藥物也在研發(fā)中［19］。

綜上所述，結合臨床危險因素和血栓與止血相關分子標志物，動態(tài)監(jiān)測血栓形成風險和出血風險，才能更好地保障抗栓治療的有效性和安全性。

［1］Guyatt GH，Akl EA，Crowther M，et al.Executive summary：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence－Based Clinical Practice Guidelines［J］.Chest，2012，141（2Suppl）：S7－47.

［2］Calkins H，Kuck KH，Cappato R，et al.2012HRS／EHRA／ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation：recommendations for patient selection，procedural techniques，patient management and follow－up，definitions，endpoints，and research trial design［J］.J Interv Card Electrophysiol，2012，14（4）：528－606.

［3］van Es J，Mos I，Douma R，et al.The combination of four different clinical decision rules and an ageadjusted D－dimer cut－off increases the number of patients in whom acute pulmonary embolism can safely be excluded new technologies，diagnostic tools and drugs［J］.Thromb Haemost，2012，107（1）：167－171.

［4］Dutia M，White RH，Wun T.Risk assessment models for cancer－associated venous thromboembolism［J］.Cancer，2012，118（14）：3468－3476.

［5］Lussana F，Coppens M，Cattaneo M，et al.Pregnancy－related venous thromboembolism：risk and the effect of thromboprophylaxis［J］.Thromb Res，2012，129（6）：673－680.

［6］Cavazza S，Rainaldi MP，Adduci A，et al.Thromboprophylaxis following cesarean delivery：one site prospective pilot study to evaluate the application of a risk score model［J］.Thromb Res，2012，129（1）：28－31.

［7］Frances TF，Marshall BD.Manual of laboratory and diagnostic tests，A［M］.8th Ed.Philadelphia：Lippincott Williams ＆ Wilkins，2009：152－181.

［8］Lazzari MA，Sanchez－Luceros A，Woods AI，et al.Von willebrand factor（VWF）as a risk factor for bleeding and thrombosis［J］.Hematology，2012，17Suppl 1：S150－152.

［9］Decousus H，Tapson VF，Bergmann JF，et al.Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients：findings from the improve investigators［J］.Chest，2011，139（1）：69－79.

［10］Strbian D，Engelter S，Michel P，et al.Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis：the SEDAN score［J］.Ann Neurol，2012，71（5）：634－641.

［11］Mazya M，Egido JA，Ford GA，et al.Predicting the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with intravenous alteplase：safe Implementation of Treatments in Stroke（SITS）symptomatic intracerebral hemorrhage risk score ［J］.Stroke，2012，43（6）：1524－1530.

［12］Gudmundsdottir BR，Francis CW，Bjornsdottir AM，et al.Critical role of factorsⅡandⅩduring coumarin anticoagulation and their combined measurement with a new Fiix－prothrombin time［J］.Thromb Res，2012，130（4）：674－681.

［13］Cavallari LH，Shin J，Perera MA.Role of pharmacogenomics in the management of traditional and novel oral anticoagulants［J］.Pharmacotherapy，2011，31（12）：1192－1207.

［14］Gulati A，Faed JM，Isbister GK，et al.Development and evaluation of a prototype of a novel clotting time test to monitor enoxaparin［J］.Pharm Res，2012，29（1）：225－235.

［15］Jan L，Moliterno DJ.New anticoagulants in ischemic heart disease［J］.Curr Cardiol Rep，2012，14（4）：450－456.

［16］Nowak G.The ecarin clotting time，a Universal method to quantify direct thrombin inhibitors［J］.Pathophysiol Hae－most Thromb，2004，33（4）：173－183.

［17］Sibbing D，Byrne RA，Kastrati A.Role of platelet function testing in clinical practice：current concepts and future perspectives［J］.Curr Drug Targets，2011，12（12）：1836－1847.

［18］He R，Chen D，He S.Factor XI：hemostasis，thrombosis，and antithrombosis［J］.Thromb Res，2012，129（5）：541－550.

［19］Braun A，Vogtle T，Varga－Szabo D，et al.STIM and Orai in hemostasis and thrombosis［J］.Front Biosci，2011，16：2144－2160.