程 玉,李春輝

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

胃癌中Cx43與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路相關(guān)性的研究進(jìn)展

程 玉1,李春輝2△

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

胃癌;Cx43;PI3K/Akt/mTOR;信號(hào)傳導(dǎo)通路

在世界范圍內(nèi)，胃癌是發(fā)病率和死亡率非常高的惡性腫瘤, 嚴(yán)重威脅著人類的健康。但是，胃癌的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為其發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟、復(fù)雜的漸進(jìn)過程，涉及多條信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常改變。細(xì)胞間隙連接(gap junction intercellular communication，GJIC)是由相鄰細(xì)胞間通過間隙連接所介導(dǎo)的一種通訊方式，參與了細(xì)胞間能量和信息的傳遞及電信號(hào)傳導(dǎo)的電偶聯(lián)和細(xì)胞間物質(zhì)交換的代謝偶聯(lián)，在調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、新陳代謝及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等生理過程中發(fā)揮著重要作用。其通道的主要成分是間隙連接蛋白Cx。國內(nèi)外對(duì)GJIC與癌變的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)的研究[1、2],發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞普遍存在Cx表達(dá)缺陷和GJIC功能喪失。細(xì)胞間通訊失常，可使細(xì)胞間失去正常的接觸，來自正常細(xì)胞的調(diào)控信號(hào)不能到達(dá)惡變細(xì)胞，從而導(dǎo)致其無限制增殖，同時(shí)，伴隨物質(zhì)能量代謝異常等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，該通路的活化可以抑制多種刺激誘發(fā)的細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展,從而促進(jìn)細(xì)胞的生存和增殖,同時(shí)參與血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移,并且已經(jīng)成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[3、4]。

1 Cx43的分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

間隙連接(GJ)是由連接相鄰兩個(gè)細(xì)胞之間的連接通道排列而成的細(xì)胞間進(jìn)行信息交流的唯一膜結(jié)構(gòu)[5]。一個(gè)間隙連接蛋白通道是由位于相鄰細(xì)胞膜上的兩個(gè)配對(duì)半通道(hermichannels)又稱連接子(connxons)端對(duì)端連接而成，每一個(gè)半通道由6個(gè)啞鈴狀相同或相似的跨膜蛋白-連接蛋白圍成[6]。目前，在哺乳動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的連接蛋白已有14種,其中Cx43是主要的細(xì)胞縫隙連接蛋白。Cx43是由總長度為2768堿基對(duì)(bp)的3條互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)所編碼的,該復(fù)合cDNA含有21146bp的開放閱讀框, 被認(rèn)為是一種非突變型抑瘤基因。因編碼分子量為43kD，含有387個(gè)氨基酸的多肽,故命名為Cx43。Cx43包含4個(gè)疏水的跨膜區(qū)域，N末端、胞漿環(huán)和C末端是3個(gè)親水胞內(nèi)段，位于胞漿一側(cè)，胞外環(huán)EL1和EL2(extracellularloopsl，extracellularloops2)由兩個(gè)二硫鍵連接，便于對(duì)接及識(shí)別相應(yīng)的連接蛋白。氨基末端、4個(gè)跨膜區(qū)和2個(gè)胞外環(huán)系高度保守的區(qū)域。羧基末端和胞外環(huán)部分具有種屬特異性，決定了Cx生物學(xué)特征的多樣性[7]。Cx43合成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核糖體上，在高爾基體內(nèi)，6個(gè)連接蛋白聚集成一個(gè)半通道后被運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜上，在聚集運(yùn)輸過程中，Cx43被磷酸化。Cx43組成的連接子在質(zhì)膜上常成簇出現(xiàn)，形成間隙連接斑(gap junction plaque)，其數(shù)量直接影響GJIC功能。

連接蛋白Cx43廣泛分布在動(dòng)物體內(nèi)，其分子結(jié)構(gòu)決定了它與機(jī)體許多生理、病理過程有著密切的聯(lián)系。Zhang等[8]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，Cx43的過表達(dá)可以通過轉(zhuǎn)錄后的機(jī)制增加細(xì)胞周期依賴激酶抑制物p27的表達(dá)水平，從而抑制細(xì)胞周期從G0期到S期的轉(zhuǎn)化，對(duì)人類骨肉瘤U20S細(xì)胞的增殖起抑制作用。Nakayama等[9]發(fā)現(xiàn),Cx43通過增加skp2的不穩(wěn)定性而加速其降解，進(jìn)而抑制skp2的表達(dá)。在GJ非依賴的生長抑制中，Cx43通過促進(jìn)skp2的降解，從而減少p27的降解，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期。CX43基因的表達(dá)狀態(tài)與胚胎發(fā)育過程有著十分密切的關(guān)系[10]。在胚胎發(fā)育過程中，由胚胎細(xì)胞問隙連接建立起來的小分子物質(zhì)濃度梯度，可以向細(xì)胞提供一個(gè)位置信息，來控制決定細(xì)胞在胚胎中的身份和分化方向。

2 Cx43與胃癌

Cx43表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),然而表達(dá)的異常并非基因的丟失或突變,而是表達(dá)水平的下調(diào)[11]。Cx基因被認(rèn)為是一種非突變型抑癌基因，許多腫瘤化療藥物(如維甲酸、cAMP類似物)可通過誘導(dǎo)Cx43的表達(dá)達(dá)到抑制腫瘤的作用[12]。應(yīng)用Cx43基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，可抑制惡性腫瘤的生長,這主要通過GJIC功能的恢復(fù)起作用[13]。許多種腫瘤細(xì)胞(如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等)均顯示Cx43表達(dá)減少或缺失，并伴有GJIC功能的下降或缺失[14，15]。Cx43表達(dá)改變，導(dǎo)致間隙連接或GJIC異常，腫瘤細(xì)胞間的結(jié)合力下降，并能逃避正常生長控制及免疫監(jiān)視，易于生長擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。但近期也有研究報(bào)道，隨著腫瘤惡性程度的增加,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Cx蛋白的表達(dá)增強(qiáng);Cx蛋白在一些腫瘤原發(fā)灶中表達(dá)缺失,但在轉(zhuǎn)移病變中卻發(fā)現(xiàn)其表達(dá)恢復(fù)[16]。

哺乳動(dòng)物胃正常上皮細(xì)胞表達(dá)Cx43，多位學(xué)者的研究已發(fā)現(xiàn)Cx43表達(dá)異常與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切。Tang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在胃腫瘤細(xì)胞中，與鄰近的正常細(xì)胞相比，Cx43顯著性低表達(dá);在有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中，與胃腫瘤細(xì)胞相比，Cx43顯著性高表達(dá)。認(rèn)為Cx43的低表達(dá)可能促成了胃癌的發(fā)生。但Cx43的高表達(dá)也可能促成了胃癌細(xì)胞高效的新陳代謝，以至于發(fā)展到有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮間可有明顯的陽性著色，這表明腫瘤細(xì)胞可能利用間隙連接從血管中獲取營養(yǎng)物質(zhì)[19]。黃楊等[20]發(fā)現(xiàn)，Cx43在人正常胃上皮呈強(qiáng)陽性表達(dá)，在中、重度不典型增生中陽性率下降,染色強(qiáng)度明顯減弱，在胃癌中陽性率顯著降低,大多數(shù)胃癌表達(dá)缺失,這說明Cx43的表達(dá)與胃黏膜上皮細(xì)胞的分化程度相關(guān),Cx43表達(dá)降低,導(dǎo)致了間隙連接細(xì)胞間通訊功能異常,從而抑制細(xì)胞分化,使胃黏膜上皮細(xì)胞去分化。Wu等[21]分析胃腺癌標(biāo)本中Cx43的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Cx43在正常胃黏膜呈強(qiáng)陽性表達(dá),陽性表達(dá)于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)。Cx43在高中分化的胃黏膜中表達(dá)普遍降低, 部分病例不表達(dá)，在原發(fā)性低分化胃癌中少量表達(dá)或不表達(dá)。上述結(jié)果提示,間隙連接蛋白Cx43表達(dá)量及表達(dá)部位的差異導(dǎo)致GJIC功能障礙,從而影響了胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。

3 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的組成與功能

磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)，是存在于細(xì)胞質(zhì)的復(fù)合體，是磷脂激酶家族中的一個(gè)重要成員[22]。根據(jù)催化亞單位和作用底物可以將PI3K分為三型,其中研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的PI3K-I型，是由一個(gè)催化亞基和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成的異源二聚體。PI3K-I型催化亞基又分為IA和IB兩個(gè)亞型，它們分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白連接受體傳遞信號(hào)。PI3K在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路中是始動(dòng)因子，并且在蛋白激酶B的激活過程中十分重要[23]。首先，PI3K在細(xì)胞外生長因子等因素的作用下激活，并在細(xì)胞膜產(chǎn)生3,4二磷酸磷脂酰肌醇和3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇, 這是許多細(xì)胞關(guān)鍵活化步驟;隨后，蛋白激酶B在二磷酸磷脂酰肌醇的作用下產(chǎn)生同二聚體，并達(dá)到部分激活的狀態(tài),進(jìn)而在3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇和PH結(jié)構(gòu)域的協(xié)助下，蛋白激酶B與細(xì)胞膜結(jié)合并錨定,而二聚體進(jìn)一步增強(qiáng)了蛋白激酶B的活性;最后，活化的蛋白激酶B從細(xì)胞膜上釋放出,使其得以到細(xì)胞漿內(nèi)繼續(xù)傳遞生物學(xué)信號(hào)[24]。

Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，約由480個(gè)氨基酸殘基組成，因其蛋白質(zhì)產(chǎn)物與蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)高度同源，所以又稱蛋白激酶(protein kinase B,PKB)[25]，是PI3K的主要下游效應(yīng)分子之一。Akt基因共有三種亞型:Akt1、Akt2、Akt1/2。它們80%序列一致，分子量約為60KD,功能大部分相同。Akt分子的氨基酸組成，從N端到C端依次為氨基端的調(diào)節(jié)區(qū)、中心催化結(jié)構(gòu)域和羧基端的尾部調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域三部分。N端調(diào)節(jié)區(qū)又稱為普列克底物蛋白同源物(Pleckstrin homology,PH)結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)Akt活化后的膜轉(zhuǎn)位過程;催化結(jié)構(gòu)域具有ATP的結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)部分為一個(gè)α螺旋有利于與其它疏水袋基因相互作用，結(jié)構(gòu)域內(nèi)部Thr308的磷酸化為Akt活化所必需;C端調(diào)解域富含脯氨酸，并有Akt活化所必需的一個(gè)磷酸化位點(diǎn)Ser437[26]。

雷帕霉素靶蛋白(target of rapamyin,TOR)，是一種從酵母到哺乳動(dòng)物高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[27],在哺乳動(dòng)物中的TOR稱為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋(mTOR)。人mTOR基因位于染色體1p36.2,編碼的蛋白質(zhì)是一種大分子蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為289kDa，由2549個(gè)氨基酸組成。由于其羧基末端與PI3K催化區(qū)高度同源,mTOR被認(rèn)為是PI3K相關(guān)的蛋白激酶家族成員?，F(xiàn)在認(rèn)為mTOR是影響細(xì)胞增殖和細(xì)胞大小的中央調(diào)節(jié)者，其下游主要有兩個(gè)靶蛋白，即核糖體p70S6激酶(p70S6K1)和4E-BP1[28]。p70S6K1是核糖體40S小亞基S6蛋白激酶，磷酸化40S核糖體蛋白S6可促進(jìn)含有5-TOP結(jié)構(gòu)(tract of pyrimidine)mRNA的翻譯。5-TOP產(chǎn)物一般是核糖體、起始因子和延伸因子等翻譯裝置必需的主要組分。4E-BP1是真核翻譯起始因子(elF4E)抑制蛋白。

4 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與胃癌

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路傳遞有絲分裂信號(hào),上調(diào)細(xì)胞周期素(cyclin)、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶4(CDK4)等的翻譯,加速細(xì)胞周期運(yùn)行,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和分化[29]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過磷酸化mTOR及其下游分子p70S6K和4E-BPl下傳生存信號(hào),抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過多種途徑上調(diào)HIF-la,促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá),增加腫瘤細(xì)胞新生血管的形成。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá),降解細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[30、31]。

有研究[32-34]發(fā)現(xiàn)，胃癌中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)控著HIF-1A表達(dá),應(yīng)用LY294002抑制PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路后,能使HIF-1A表達(dá)相應(yīng)下調(diào),能使腫瘤生長速度減慢。在胃癌組織中,PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的改變和胃癌組織密切相關(guān),針對(duì)其信號(hào)通路的干預(yù)，可明顯影響到胃癌細(xì)胞的生長和凋亡。早期胃癌、中晚期胃癌中,PI3K蛋白的陽性表達(dá)率均較正常胃黏膜組織高。Osaki等[35]在胃癌細(xì)胞系MKN-45(胃癌細(xì)胞系專屬名稱)中的研究表明，PI3K/Akt/mTOR途徑在抵抗Fas調(diào)節(jié)的凋亡中起著重要的作用。人類同源基因Akt-1和Akt-2(來源于同源性體內(nèi)的致癌基因v-akt),它們?cè)谖赴┑腁kt-1基因座上表現(xiàn)出了擴(kuò)增數(shù)的改變。除此之外,隨著分子研究水平的深入,在47%的胃癌組織中檢測(cè)出PTEN等位基因缺失,而39%的胃癌組織中檢測(cè)出了啟動(dòng)子的甲基化。肝細(xì)胞生長因子和位于PI3K/Akt/mTOR上游區(qū)的受體c-met在胃癌中高度表達(dá),而小分子抑制劑PHA-665752作用于c-met激酶的催化活性區(qū),從而抑制PI3K/Akt/mTOR的信號(hào)傳導(dǎo),可在胃癌的異種移植物中導(dǎo)致有效的腫瘤細(xì)胞的減少。此外,體外通過小干擾RNA剔除c-met，可導(dǎo)致Akt的抑制，從而導(dǎo)致體外細(xì)胞的凋亡[36]。

5 展望

Cx43作為腫瘤生長抑制因子，其在胃癌發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中的分子機(jī)制并不完全明確。目前對(duì)Cx43的研究主要局限于細(xì)胞間的物質(zhì)與信息傳遞，而腫瘤中Cx43下游分子機(jī)制尚不十分清楚。細(xì)胞通過各種通路所形成的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)來傳遞各種增殖和凋亡信號(hào)。真核生物對(duì)諸如生長因子受體、細(xì)胞因子、激素等刺激產(chǎn)生應(yīng)答后，激活細(xì)胞內(nèi)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在多種人類腫瘤中表達(dá)失調(diào)，調(diào)節(jié)著腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，并且與腫瘤的血管形成和侵襲轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。Cx43是否直接或間接地通過與PI3K/Akt/mTOR的相互作用參與調(diào)節(jié)胃癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移過程，它們之間的相互作用是否是胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制之一，目前還有待進(jìn)一步研究。

[1]Li W,Hertzberg EL,Spray DC.Regulation of connexin43-protein binding in astrocytes in response to chemicalischemia hypoxia[J]. J Biol Chem,2005,280(9):7941-7948.

[2]Giepmans BN.Role of connexin43-interacting proteins at gap junctions[J].Adv Cardiol,2006, 42:41-56.

[3]Yoshida M.Discovery of HTLV-1,the fi rst human retrovirus, its unique regulatory mechanisms, and insights into pathogenesis[J]. Oncogene,2005,24(39):5931-5937.

[4]Van Dooren S,Salemi M,Vandamme AM. Dating the origin of the African human T-cell lymphotropic virus type-i(HTLV-I) subtypes[J].Mol Biol Evol,2001,18(4):661-671.

[5]Jongsma HJ,Wilders R.Gap junctions in cardiovascular disease[J]. Circ Res,2000,86(12):1193- 1197.

[6]Bruzzone R.Learning the language of cell2cell communication through connexin channels[J]. Genome Biol,2001,2(11):4027.

[7]程蕾,李靜,耿美玉.細(xì)胞間隙連接通訊與腫瘤[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2007,7(4):626-628.

[8]Zhang YW,Morita I,Ikeda M,et a1.Connexin43 suppresses proliferation of osteosarcoma U20S cells through posttranscriptional regulation of p27[J].Oncogene,2001,20(31): 4138-4149.

[9]Zhang YW,Nakayama K,Nakayama K,et a1.A novel route for connexin 43 to inhibit cell proliferation:negative regulation of S-phase kinase-associated protein(Skp2)[J].Cancer Res,2003,63(7):1623-1630.

[10]劉學(xué)紅，張金萍，何淑英,等.Cx43和Pax3在人胚胎早期小腸層中的表達(dá)及其意義[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008,28(4):634-636.

[11]Plante I,Stewart MK,Barr K,et al.Cx43 suppresses mammary tumor metastasis to the lung in a Cx43 mutant mouse model of human disease[J].Oncogene,2011,30(14):1681-692.

[12]Houghton FD.Role of gap junctions during early embryo development[J].Reproduction,2005, 129(2):129-135.

[13]Li Z, Zhou Z, Welch DR, et al. Expression connexin 43 in breast cancer cells reduces their metastasis to lungs[J]. Clin Exp Metastasis,2008,25(8):893-901.

[14]Oktem G,Bilir A,Ayla S,et al.Role of intercellular communications in breast cancer multi cellular tumor spheroids after chemotherapy[J].Oncol Res,2006,16(5):225-233.

[15]Chen JT, Cheng YW, Chou MC, et al. The correlation between aberrant connexin 43 mRNA expression induced by promoter methylation and no dalmicrometastasis in non-small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2003, 9(11):4200-4204.

[16]Nkyo N,Yamamoto H , Takeda Y, et al. Overexpression of connexin 26 in carcinoma of the pancreas [J].Oncol Rep,2008,19(3):627.

[17]Tang B,Peng ZH,Yu PW,et al.Expression and significance of Cx43 and E-cadherin in gastric cancer and metastatic lymph nodes[J].Med Oncol,2011,28(2):502-508.

[18]Xu CX, Jia Y, Yang WB,et al.Relationship between Helicobacter pylori infection and expression of connexin (Cx) 32 and Cx43genes in gastric cancer and gastric precancerous lesions[J]. Zhong Hua Yi Xue Za Zhi,2008,88(22):1523-1527.

[19]Fan SQ, Zhou M, Xiang Q, et al. In situ expression of connexins in various carcinomas[J].Ai Zheng,2003 ,22(7):686-690.

[20]黃揚(yáng),陳麗榮,高美欽.胃癌和胃癌前病變CX43、PCNA的表達(dá)及意義[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,36(4):382-384.

[21]Wu Jin, Zhou Hongfeng, Wang Cuihua, et al. Decreased expression of Cx32 and Cx43 and their function of gap junction intercellular communication in gastric cancer[J].Zhong Hua Zhong Liu Za Zhi,2007,29(10):742.

[22]Oudit GY,Penninger JM.Cardiac regulation by phosphoinositide 3-kinases and PTEN[J]. Cardiovasc Res,2009,82(2):250-260.

[23]Garcia Z, Kumar A, Marques M, et al. Phosphoinositide 3-kinase controls early and late events in mammalian cell division[J]. EMBO J,2006,25(4):655-661.

[24]Osaki M,Oshimura M,Ito H.PI3K-Akt pathway: its functions and alterations in human cancer [J].Apoptosis,2004,9(6):667-676.

[25]Xin X,Chen S,Khan ZA,et al.Akt activation and augmented fibronectin production in hyperhexosemia[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,293(4):E1036-1044.

[26]Mayo LD,Donner DB.A phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway promotes translocation of mdm2 from the cytoplasm to the nucleus[J].Proc Nat lA cad Sci USA,2001,98(20):11598-11603.

[27]Wullschleger S, Loewith R, Hall MN.TOR signaling in growth and metabolism[J].Cell,2006, 124(3):471-484.

[28]Ballou LM,Lin RZ.Rapamycin and mTOR kinase inhibitors[J]. Chem Biol,2008,1(1-4):27-36.

[29]Shaw RJ, Cantley LC.Ras, PI(3)K and mTOR signalling controls tumour cell growth[J].Nature, 2006,441(70921):424-430.

[30]Mansure JJ,Nassim R,Chevalier S,et al.Inhibition of mammalian target of rapamycin as a therapeutic strategy in the management of bladder cancer[J].Cancer Biol Ther,2009,8(24): 2339-2347.

[31]Sato T, Nakashima A,Tamanoi F,et al. Rheb-mTOR signaling pathway involved in tumor formation [J].Cancer,2010,55(1): 11-17.

[32]Jin HO,An S,Lee HC,et al.Hypoxic condition-and high cell density-induced expression of Redd1 is regulated by activation of hypoxia-inducible factor-1alpha and Sp1 through the phosphate- dylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway[J].Cell Signal,2007,19(7):1393-1403.

[33]Kobayashi I,Semba S,MatsudaY,et al.Significance of Akt phosphorylation on tumor growth and vascular endothelial growth factor expression in human gastric carcinoma[J].Pathobiology, 2006,73(1):8-17.

[34]Belaiba RS,Bonello S,Zhringer C,et al.Hypoxia up-regulates hypoxia-inducible factor-1alpha transcription by involving phosphatidylinositol3-kinase and nuclear factor kappaB in pu-lmonary artery smooth muscle cells[J].Mol Biol Cell,2007,18(12):1930-1935.

[35]Osaki M,Kase S,Adachi K,et al.Inhibition of the PI3K/Akt signaling pathway enhances the sensitivity of Fas-mediated apoptosis in human gastric carcinoma cell line,MKN-45[J].J Cancer Res Clin Oncol,2004,130(1):8-14.

[36]Shinomiya N,Gao CF,Xie Q,et al.RNA interference reveals that ligand-independent met activity is required for tumor cell signaling and survival[J].Cancer Res,2004,64(21):7962-7970.

R735.2

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1004-6879(2013)05-0419-04

2013-04-01)

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