李英健，蘇 銳，趙恩宏，申興斌，李春輝

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

Galectin家族與消化系統(tǒng)腫瘤的研究進展

李英健，蘇 銳，趙恩宏，申興斌，李春輝

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

β-半乳糖苷結合蛋白；消化系統(tǒng)腫瘤；腫瘤標志物

β-半乳糖苷結合蛋白(Galectins)是生物體內(nèi)廣泛存在的一大類糖結合蛋白，屬于凝集素家族。Galectin家族共包括15種蛋白質(zhì)，根據(jù)其分子結構的不同，可分為：①原型Galectins，含有一個糖識別結構域(CRD)單體，以單體(Galectin-5,-7,-10)或者二聚體(Galectin-1,-2,-11,-13,-14,-15)的形式存在；②嵌合體型，是由一個糖基和一個非糖基配體交聯(lián)結合形成(Galectin-3）；③串聯(lián)重復型，是由兩個CRD串聯(lián)融合形成(Galectin-4,-6,-8,-9,-12)。有研究表明[1、2]，Galectins能夠通過調(diào)節(jié)信號轉導及影響中心體的生物學功能調(diào)節(jié)上皮細胞的形態(tài), 可以綁定在聚糖表面的潛在致病微生物上，發(fā)揮識別先天性免疫效應因子的作用。這些結構特性使Galectins具有多種生物學特性，如調(diào)節(jié)細胞與細胞、細胞與基質(zhì)間的相互作用，并參與了細胞的增殖、分化、局部免疫調(diào)節(jié)和凋亡等，與腫瘤的轉移、浸潤、生長和黏附密切相關[3,4]。本文對Galectins在消化道腫瘤中的表達、發(fā)揮的作用及對臨床診斷的價值做一綜述。

1 Galectins與胃癌和結腸癌

Lotan等[5]首先發(fā)現(xiàn)胃癌中Galectin-3的表達與正常組織不同，Galectin-3在55%的高分化管狀癌和50%的III、IV期胃癌中的表達明顯高于原發(fā)腫瘤。雖然表達的數(shù)量各有不同，但在正常的胃上皮細胞核所有的胃癌組織中均能檢測到Galectin-3。Galectin-3在伴有肝轉移的高分化管狀胃癌的表達水平高于31%相對應的原發(fā)癌，而在伴有淋巴結轉移的低分化胃癌的表達水平高于38%的原發(fā)癌[5]。Baldus等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)胃腺癌中，Galectin-3的表達明顯高于正常的胃黏膜組織，但是，Galectin-3在細胞質(zhì)和細胞表面的表達與組織分化程度和腫瘤的進展程度無關。在腸型腫瘤的細胞核中，Galectin-3的活性明顯高于彌散型腫瘤。這些數(shù)據(jù)表明，應用Galectin-3的表達水平判斷病人的生存率目前還不夠成熟。

有研究表明[7]，84%的胃癌病例中發(fā)現(xiàn)了Galectin-3的陽性表達，并且胃癌中Galectin-3的表達也較癌旁的胃組織明顯升高。然而，目前僅在乳頭狀癌和低分化的腺癌中發(fā)現(xiàn)Galectin-3的強陽性表達。Galectin-3的表達與腫瘤的進展存在明顯的相關性，并且在伴有淋巴結轉移的低分化腺癌中Galectin-3的表達明顯高于原發(fā)癌[7]。另外一項研究表明，胃癌中鈣黏蛋白的表達水平與Galectin-3的表達水平呈明顯負相關，而Galectin-3的表達與胃癌的TNM分期呈正相關。與正常的胃黏膜組織相比，惡性胃癌中可發(fā)現(xiàn)Galectin-3和fascin-1的表達明顯升高。而當Galectin-3處于穩(wěn)定狀態(tài)時，能夠?qū)е履[瘤細胞形態(tài)學發(fā)生改變，引起fascin-1表達，降低細胞的運動，并且能夠減少惡性細胞的侵襲；反之，當Galectin-3過度表達時則能引起相反的作用[8]。

Hippo等[9]對胃癌細胞株的基因表達進行了完整的分析，結果發(fā)現(xiàn)它們有可能轉移到腹腔和淋巴結。分析顯示有兩個功能基因簇調(diào)整著這些表達：一個是發(fā)揮下調(diào)作用的鱗狀上皮細胞分化基因，如富含脯氨酸的蛋白；另一個是發(fā)揮下調(diào)作用的抗原遞呈基因。接下來通過RNA印記法分析六個胃癌細胞株，結果表明Galectin-4和少數(shù)其它蛋白質(zhì)僅在伴有腹腔轉移的胃癌細胞株中表達上調(diào)，而在不伴腹腔轉移的細胞中表達水平較低。

根據(jù)以上這些研究結果，在進展期、伴有淋巴結轉移的胃癌及胃癌的組織學分型中，Galectin-3和Galectin-4可以作為有用的腫瘤標志物。

目前，關于Galecitn-3在結腸癌中的表達還存有爭議，大多數(shù)的研究均報道結腸癌中Galectin-3的表達明顯升高[10-15]。但也有一些報道指出，相對于正常的結腸黏膜，結腸癌中Galectin-3的表達降低[16,17]。然而，所有的研究都表明，正常組織與腫瘤組織中Galectin-3的表達相比均有明顯不同，Galectin-3和Galectin-1的表達水平均與細胞發(fā)育異常的程度有關，這提示了Galectin-1與惡性疾病進展有關，而與Galectin-8結腸癌抑制因子的活性密切相關[12]。

Nagy等研究表明，Galectin-1,3,4,8之間密切相關，而且它們有賴于結腸癌的Dukes分期，對判斷結腸癌的預后有獨立的價值。這些研究者發(fā)現(xiàn)，Galectin-1,3,4對于DukesA、B期結腸癌預后的判斷有一定作用，而Galectin-8則對于DukesC、D期的結腸癌預后情況的判斷有一定的指導意義[18]。因為Galectin-4和Galectin-8在同一組中，因此有許多相似的特征。Galectin-8在人類腫瘤組織的惡性進展過程中的表達明顯降低，而且腫瘤的侵襲性越強，Galectin-8的表達水平就越低[18]。

目前的研究結果一致表明，Galectin-3可以作為胃癌的生物標志物，但是還需要更多的研究支持它作為結腸癌腫瘤標志物的可靠性。

2 Galectins與胰腺癌

Galectin-3在50%人類正常的胰腺組織中主要表達于細胞質(zhì)和細胞核，然而慢性胰腺炎和胰腺癌組織的管狀細胞中Galectin-3的表達均高于正常的組織[19]。正常倉鼠的胰腺管狀細胞中幾乎沒有Galectin-3的表達，增生的胰腺管狀細胞中則發(fā)現(xiàn)Galectin-3的表達升高，胰腺癌的管狀細胞中Galectin-3的表達也有明顯的升高[19]。

Berberat等[20]檢測了33例伴有腫瘤轉移的原發(fā)胰腺癌和28例正常的胰腺組織中的Galectin-1和Galectin-3，應用RNA印跡法和蛋白印跡法檢測Galectin-1和Galectin-3的表達水平，結果發(fā)現(xiàn)它們在胰腺癌組織中的表達水平遠遠高于正常對照組，Galectin-1和Galectin-3的表達水平與腫瘤的分期無關。然而，低分化胰腺癌組織中Galecitn-1的表達水平明顯高于高分化和中分化的胰腺癌組織，但是Galectin-3在這兩組中則未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。另外一項研究[21]顯示，Galectin-3在晚期、低分化及伴有轉移的胰腺癌中表達水平降低，推測Galectin-3可以作為判斷胰腺癌預后生存率的有效標志物。還有分析通過胰腺癌與正常胰腺組織比較，推測Galectin-1的表達與腫瘤的組織學分型和分期密切相關[22]。

胰腺癌組織中Galectin-1和Galectin-3的表達可以作為胰腺癌的有效生物標記，而且Galectin-1的表達水平對于區(qū)分高、中、低分化腫瘤非常有幫助。

3 Galectins與肝癌和食管癌

Galectin-3在肝癌細胞中的表達明顯升高，而在正常的干細胞中的表達缺乏。研究還發(fā)現(xiàn)[23]，Galectin-3在肝細胞中的表達與患者是否感染乙型肝炎病毒無關，但是應用Galectin-3啟動子和HBV-X蛋白表達型載體共同轉染肝細胞可以誘導肝細胞的Galectin-3表達。

石菲等[24]檢測了Galectin-3在食管鱗癌組織中的表達情況，結果顯示Galectin-3在食管癌組織中的表達水平明顯高于正常的食管上皮組織，而且Galectin-3在低分化、浸潤程度較深及伴有淋巴結轉移的組織中的表達明顯高于中高分化、浸潤程度淺及不伴淋巴結轉移的組織。

Galectins家族中的其它成員在肝癌、食管癌中的研究較少，還需要更多的基礎、臨床試驗檢測Galectins家族中的其它成員在肝癌、食管癌中的表達，以推測它們在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。

4 結語

通過以上的研究表明，Galectins的表達受到多種致癌因子的刺激，并且它們在不同人類腫瘤中的表達呈上調(diào)或者下調(diào)狀態(tài)。然而，相同的腫瘤也可出現(xiàn)不同的表達水平。這種差異的原因可能是各研究小組選用了不同的抗體做研究所致，比如鼠的單克隆抗體(TIB166）能夠識別完整的Galectin-3，而多克隆抗體對于分裂和完整的蛋白都能識別[25]。但不可否認的是，Galectins廣泛參與了多種病理和生理過程，在細胞的生長和凋亡、細胞黏附、血管形成及腫瘤浸潤、轉移等方面發(fā)揮著重要的作用，對腫瘤的診斷、治療和預后的評價有重要的意義。目前，深入報道的與消化道腫瘤密切相關的成員是Galectin-1和Galectin-3，它們幾乎參與了消化道腫瘤轉移的各個過程，并且可以作為一種可靠的腫瘤轉移的診斷標記物及癌癥治療的靶向蛋白。但是，對于Galectins的很多生物學功能和機制仍不完全清楚，隨著研究的不斷深入，Galectins在消化道腫瘤的診斷、治療、預防中將會有更加美好的前景。

[1]Dumic J,Dabelic S,Fl?gel M.Galectin-3:an open-ended story[J]. Biochim Biophys Acta,2006,1760 (4):616-635.

[2]Vasta GR.Roles of galectins in infection[J].Nat Rev Microbiol,2009,7(6):424-438.

[3]Cali fi ce S,Castronovo V,van den Brule F.Galectin-3 and cancer[J]. Int J Oncol,2004,25(4): 983- 992.

[4]Baronders SH,Cooper DN,Gitt MA.Galectins structure and fuction of a large family of animal lectins[J].Biol Chem,1994,269(33):20807-20810.

[5]Lotan R,Ito H,Yasui W,et al.Expression of a 31-kDa lactosidebinding lectin in normal human gastric mucosa and in primary and metastatic gastic carcinomas [J].Int J Cancer,1994,56(4): 474-480.

[6]Baldus SE,Zirbes TK,Weingarten M,et al.Increased galectin-3 expression in gastric cancer: correlation with histopathological subtypes,galactosylated antigens and tumor cell proliferation[J]. Tumor Biol,2000,21(5):258-266.

[7]Miyazaki J,Hokari R,Kato S,et al.Increased expression of galectin-3 in primary gastric cancer and the metastatic lymph nodes[J].Oncol Rep,2002,9(6):1307-1312.

[8]Kim SJ,Choi IJ,Cheong TC,et al.Galectin-3 increases gastric cancer cell motility by up- regulating fascin-1 expression[J]. Gastroenterology,2010,138(3):1035-1045.

[9]Hippo Y,Yashiro M,Ishii M,et al.Differential gene expression profiles of scirrhous gastric cancer cells with high metastatic potential to peritoneum or lymph nodes[J].Cancer Res,2001, 61(3):889-895.

[10]Nakamura M,Inufusa H,Adachi T,et al.Involvement of galectin-3 expression in colorectal cancer progression and metastasis[J].Int J Oncol,1999,15(1):143-151.

[11]Greco C,Vona R,Cosimelli M,et al.Cell surface overexpression of galectin-3 and the presence of its ligand 90k in the blood plasma as determinants in colon neoplastic lesions[J]. Glycobiology,2004, 14(9):783-792.

[12]Hittelet A,Legendre H,Nagy N,et al.Upregulation of galectins-1 and -3 in human colon cancer and their role in regulating cell migration[J].Int J Cancer,2003,103(3):370-379.

[13]Nagy N,Legendre H,Engels O,et al.Re fi ned prognostic evaluation in colon carcinoma using immunohistochemical galectin fi ngerprinting[J].Cancer,2003,97(8):1849-1858.

[14]Schoeppner HL,Raz A,Ho SB,et al.Expression of an endogenous galactose-binding lectin correlates with neoplastic progression in the colon[J].Cancer,1995,75(12):2818-2826.

[15]Endo K,Kohnoe S,Tsujita E,et al.Galectin-3 expression is a potent prognostic marker in colorectal cancer[J].Anticancer Res,2005,25(4):3117-3121.

[16]Lotz MM,Andrews CW,Korzelius CA,et al.Decreased expression of Mac-2 (carbohydrate binding protein 35) and loss of its nuclear localization are associated with the neoplastic progression ofcolon carcinoma[J].Proc Natl Acad Sci,1993,90(8):3466-3470.

[17]van den Brule FA,Buicu C,Berchuck A,et al.Expression of the 67-kD laminin receptor, galectin-1,and galectin-3 in advanced human uterine adenocarcinoma[J].Hum Pathol,1996,27 (11):1185-1191.

[18]Bidon-Wagner N,Le Pennec JP.Human galectin-8 isoforms and cancer[J].Glycoconj J,2002,19 (7-9):557-563.

[19]Schaffert C,Pour PM,Chaney WG. Localization of galectin-3 in normal and diseased pancreatic tissue[J].Int J Pancreatol,1998,23(1):1-9.

[20]Berberat PO,Friess H,Wang L,et al.Comparative analysis of galectins in primary tumors and tumor metastasis in human pancreatic cancer[J].Histochem Cytochem,2001,49(4):539-549.

[21]Shimamura T,Sakamoto M,Ino Y,et al.Clinicopathological signi fi cance of galectin-3 expression in ductal adenocarcinoma of the pancreas[J].Clin Cancer Res,2002,8(8):2570-2575.

[22]Chung JC,Oh MJ,Choi SH,et al.Proteomic analysis to identify biomarker proteins in pancreatic ductal adenocarcinoma[J].ANZ J Surg,2008,78(4):245-251.

[23]Chung EJ,Sung YK,Farooq M,et al.Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray[J].Mol Cells,2002,14(3):382-387.

[24]石菲,彭貴勇,孫永剛,等.Galectin-3在食管鱗癌中的表達及臨床意義[J].第三軍醫(yī)大學學報,2008,30(11):1062-1065.

[25]Nangia-Makker P,Raz T,Tait L,et al.Galectin-3 cleavage:a novel surrogate marker for matrix metalloproteinase activity in growing breast cancers[J].Cancer Res,2007,67(24):11760- 11768.

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