徐教邦，孔 陽，孫德光，王立明

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，遼寧大連 116027)

σ-2受體激動劑抑制腫瘤細(xì)胞增殖分子機(jī)制的研究進(jìn)展

徐教邦，孔 陽，孫德光，王立明

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，遼寧大連 116027)

σ-2受體作為一種膜受體，廣泛分布于細(xì)胞及各細(xì)胞器膜表面，其在腫瘤生物學(xué)中的研究價值正得到進(jìn)一步證實。其在處于高增殖期腫瘤細(xì)胞表達(dá)量是正常組織細(xì)胞的10倍，因此其特異性受體激動劑在腫瘤中更容易通過凋亡或非凋亡手段誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。σ-2受體激動劑可以激活半胱天冬酶3(caspase-3)依賴的線粒體凋亡通路，但抑制caspase-3并不能完全逆轉(zhuǎn)激動劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。其影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，激活PKC通路，同時誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生過多活性氧自由基(ROS)，從而改變?nèi)苊阁w膜通透性，誘導(dǎo)溶酶體內(nèi)各種組織蛋白酶泄露和改變?nèi)苊阁w內(nèi)部酸性環(huán)境，導(dǎo)致保護(hù)性自噬泡的形成，而過量的自噬最終導(dǎo)致細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡。不同受體激動劑影響不同細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并把腫瘤阻滯在不同的細(xì)胞周期。本文主要對σ-2受體激動劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡機(jī)制進(jìn)行了綜述，加深其在腫瘤中作用的認(rèn)識。

σ-2受體;腫瘤;凋亡;溶酶體通透化

σ受體作為一類阿片受體于1976年被首次發(fā)現(xiàn)，但隨后對其功能以及藥理學(xué)的研究證實，其與作為神經(jīng)遞素或者激素結(jié)合點的其他類阿片受體有明顯區(qū)別。經(jīng)過30多年的進(jìn)一步研究，這種跨膜受體分子的作用機(jī)制依然不清晰。目前，σ受體不僅被認(rèn)為是一種調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)過程的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異結(jié)合點蛋白，越來越多的證據(jù)證明，σ受體在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖等方面同樣也發(fā)揮著重要作用。藥理學(xué)研究證明，至少存在兩種分子特性不同的σ受體亞型:σ-1和σ-2。這兩種亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及周圍組織中展現(xiàn)出不同的組織分布以及生理、藥理學(xué)特性。作為一種跨膜蛋白，σ-1受體分子量為25～29 kDa，約由175個氨基酸組成，其中膜外大約50個氨基酸，膜內(nèi)約125個，其基因位于9號染色體P13，長7 kbp，有4個外顯子，3個內(nèi)含子;σ-2受體分子量為19～21.5 kDa，不同于σ-1，σ-2型的基因序列尚未被克隆［1］，因此關(guān)于σ-2受體的研究多停留在其藥理學(xué)特性上。

1 σ-2受體與腫瘤

體內(nèi)外實驗均表明，增殖腫瘤細(xì)胞中σ-2受體蛋白表達(dá)量遠(yuǎn)高于σ-1［2-3］，其在多種組織及器官如小鼠肝臟、人類乳腺、前列腺、肺、胰腺、卵巢、膀胱等中都有表達(dá)，而且?guī)缀跛腥祟惡妄x齒類動物腫瘤中都高表達(dá)σ-2受體，如黑色素瘤、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、神經(jīng)纖維肉瘤、胰腺癌等［5］。σ-2受體在高增殖以及高惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。Nicola Antonio Colabufo等［5］研究表明膀胱癌中，高度惡性σ-2表達(dá)水平25～44倍于正常組織，而低度惡性膀胱癌受體的表達(dá)水平只為正常的3～5倍。鼠胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量是正常組織的10～66倍，結(jié)腸癌與腎癌均為正常組織的2～5倍。P∶Q比(proliferating/quiescent ratio)是反映腫瘤增殖情況的重要參數(shù)，可用以決定腫瘤放化療策略，高P∶Q比的乳腺癌細(xì)胞株σ-2的表達(dá)水平約為低P∶Q比細(xì)胞株的10倍左右，而通過缺氧，血清饑餓等手段降低P∶Q比后，σ-2表達(dá)水平降低［22］。因此認(rèn)為σ-2受體可能是反映腫瘤細(xì)胞增殖情況的新靶點。

σ-2受體的內(nèi)源性配體鮮有報道，目前PGRMC1(孕激素受體膜蛋白組分1)蛋白復(fù)合體被認(rèn)為可能是σ-2受體的潛在結(jié)合體［6］。同時其人工合成的配體化合物在腫瘤診斷、正電子成像［7］以及治療中的應(yīng)用價值得到廣泛證實。單獨一種藥物治療難以對高惡性腫瘤有效發(fā)揮作用，而通過聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)化療藥物如阿霉素等，體內(nèi)外實驗均表明更加有效的抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且藥物毒性更?。?］。Hiroyuki K 等［9］也證明sigma-2 受體激動劑明顯增強(qiáng)傳統(tǒng)抗腫瘤藥物紫杉醇和吉西他濱療效，明顯抑制小鼠胰腺癌模型生長。越來越多的證據(jù)表明σ-2受體可能成為腫瘤診治的一個新的靶點。

2 σ-2受體激動劑干擾腫瘤細(xì)胞增殖分子機(jī)制

2.1 激動劑與caspase依賴與非依賴途徑

Hornick JR 和 Dirk Spitzer等［10-12］對 MCF-7、EMT-6，MDA-MB-435以及多種人類胰腺癌細(xì)胞株如BxPC3、AsPC1、Cfpac等應(yīng)用多種不同σ-2受體激動劑，如 SW43、SV119、siramesine、PB28，caspase-3均被證明表達(dá)水平升高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，且呈劑量與時間依賴性。σ-2受體廣泛分布于線粒體膜表面［13-14］，而應(yīng)用其激動劑后在電鏡下可觀察到線粒體膨脹［15］，因此激動劑是否可通過直接作用于線粒體膜表面或者影響其他前凋亡因子，如ROS(活性氧自由基)，從而干擾線粒體內(nèi)在凋亡通路，尚待進(jìn)一步研究。

而對成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞株SK-N-SH應(yīng)用激動劑 CB-64D［16］，以及對 MCF-7 和 SK-N-SH應(yīng)用激動劑PB-28的實驗中［17］，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡但并未見到caspase-3表達(dá)水平改變，因此激動劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能與激動劑結(jié)構(gòu)、濃度及細(xì)胞類型有關(guān)。同時應(yīng)用caspase廣泛型抑制劑或caspase-3抑制劑只能部分逆轉(zhuǎn)［18］，或者完全不能逆轉(zhuǎn)上述激動劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［10］，因此，σ-2激動劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不僅依賴于caspase-3的線粒體途徑，也是其他caspase-3非依賴途徑共同作用的結(jié)果。

2.2 激動劑與氧化應(yīng)激

ROS是生物有氧代謝產(chǎn)生的一類活性氧化物總稱，包括超氧陰離子(O-2)、自由基(超氧化物、羥基自由基)和過氧化物(過氧化氫)等，其在細(xì)胞內(nèi)蓄積對凋亡既可以作為作用因子也可作為始動因子。Ostenfeld MS等［11］認(rèn)為σ-2激動劑誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的蓄積，ROS通過多種途徑，包括改變?nèi)苊阁w膜通透性、誘發(fā)細(xì)胞自噬等誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡。不同類型的細(xì)胞，σ-2激動劑誘導(dǎo)的ROS的升高可以不同程度增加多種前凋亡因子FasL，F(xiàn)asR，Bax和 caspase-2/3，調(diào)節(jié) MAPK 通路，增加線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［10］。而親脂性抗氧化劑α-tocopherol和N-acetyl-cysteine阻止ROS的產(chǎn)生以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而降低保護(hù)溶酶體膜通透性，部分阻斷激動劑誘導(dǎo)的凋亡［19］，這些證據(jù)表明σ-2激動劑誘導(dǎo)凋亡部分是通過增加胞內(nèi)ROS實現(xiàn)的。

2.3 激動劑與溶酶體膜通透性

Zeng C等［13］通過熒光探針技術(shù)在雙光子共聚焦下觀察結(jié)果表明σ-2受體廣泛分布在溶酶體膜表面。其激動劑在多種腫瘤中，如鼠纖維肉瘤(WEHI-S和WEHI-R)和人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、子宮頸癌HELA和ME-180、胰腺癌Bxpc3和Ascpc1以及對人晶狀體上皮細(xì)胞都被證明改變?nèi)苊阁w膜通透性，降低溶酶體膜相關(guān)蛋白1/2表達(dá)水平，誘發(fā)細(xì)胞凋亡或自噬［20］。

σ-2激動劑可能通過兩種途徑改變?nèi)苊阁w膜通透性:(1)其在短時間內(nèi)直接結(jié)合到溶酶體膜表面，導(dǎo)致反應(yīng)性的產(chǎn)物在大的溶酶體內(nèi)累積，而大的溶酶體更容易受到凋亡因素的影響而發(fā)生膜的通透化［15，20］。(2)激動劑誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的大量 ROS 小分子，ROS可介導(dǎo)溶酶體通透，使溶酶體內(nèi)累積大量的鐵，自由態(tài)的鐵可以催化過氧化氫發(fā)生Fendon反應(yīng)生成羥基自由基，羥基自由基攻擊溶酶體膜，破壞其完整性，導(dǎo)致溶酶體膜崩解［10］。σ-2受體激動劑誘導(dǎo)的溶酶體通透化顯示出一定的“分子篩效應(yīng)”，只有相對分子量小于一定閾值的分子才能從溶酶體中釋放出來，激動劑誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞中溶酶體組織蛋白酶B、D、L以及LDH被證明釋放出來，其釋放呈劑量與時間依賴性［11，21］。同時溶酶體通透性的改變影響溶酶體V型ATP酶將細(xì)胞漿內(nèi)的質(zhì)子不斷泵入溶酶體以維持其內(nèi)部酸性環(huán)境(pH≤5)的正常狀態(tài)，導(dǎo)致胞質(zhì)酸化［22］。

激動劑導(dǎo)致溶酶體通透化改變，改變?nèi)苊阁w和胞質(zhì)的酸性環(huán)境，同時釋放出來的各種溶酶體蛋白酶，影響了各種胞質(zhì)蛋白酶體(如鈣調(diào)蛋白、泛素化蛋白酶)和胞質(zhì)內(nèi)相關(guān)的蛋白水解酶系統(tǒng)、泛素化蛋白降解系統(tǒng)以及鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)，這些酶可與其他前凋亡相關(guān)因子共同作用于線粒體，引起相應(yīng)的細(xì)胞毒性，促進(jìn)凋亡［23］。而 John R Hornick 等［19］在應(yīng)用溶酶體pH梯度阻滯劑CMA以及抗氧化劑預(yù)處理后再加入受體激動劑，減弱了溶酶體膜溶酶體內(nèi)熒光標(biāo)記探針強(qiáng)度減弱，細(xì)胞凋亡被部分或完全抑制。

σ-2受體通過溶酶體通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡發(fā)現(xiàn)的意義在于，在經(jīng)典的死亡通路失活情況下(如P53，bcl-2等)仍能發(fā)揮作用，其介導(dǎo)溶酶體膜通透性改變和組織蛋白酶釋放入胞漿，這些活性酶的泄漏可誘導(dǎo)非依賴caspase的程序性細(xì)胞死亡，是腫瘤治療的新的途徑。

2.4 激動劑與細(xì)胞自噬

C Zeng等［18］證明σ-2激動劑在多種腫瘤中都被證明抑制mTOR信號通路，引起自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅰ/Ⅱ表達(dá)水平升高以及自噬泡的形成，誘發(fā)自噬。mTOR作為一種自噬抑制因子，包括兩種不同蛋白復(fù)合體mTORC1和mTORC2，mTORC1的激活會導(dǎo)致S6K與真核細(xì)胞翻譯起始因子4EBP1的磷酸化，繼而激活細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)揮作用，mTORC2通過調(diào)節(jié) Akt激酶活性刺激和激活mTORC1。Ostenfeld MS等［15］研究證明 σ -2激動劑抑制mTORC1蛋白復(fù)合體的形成，降低S6K和4EBP1的磷酸化程度，誘發(fā)自噬泡形成，且自噬泡的增多呈現(xiàn)出時間與劑量依賴性。正常情況下，自噬通過清除錯誤折疊、突變或者損傷的蛋白質(zhì)及受損細(xì)胞器，避免有害自由基以及突變的發(fā)生、限制DNA損傷以維持基因組完整性維持細(xì)胞的動態(tài)平衡。在腫瘤中，自噬在不同組織器官，以及相同組織器官腫瘤發(fā)展的不同階段，作用均不同，如在肝、胰、乳腺癌盡管癌變前自噬水平各不相同，但在癌變之后其自噬能力均減弱，且腫瘤發(fā)展的早期，自噬作為一種保護(hù)細(xì)胞手段促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，而晚期隨著營養(yǎng)的缺乏以及細(xì)胞供氧量的下降過度的自噬則抑制腫瘤進(jìn)展［25］。自噬體的外膜與異噬體外膜融合，形成兩型體，然后兩型體與溶酶體融合，內(nèi)容物被溶酶體降解，降解產(chǎn)物可被細(xì)胞代謝所重復(fù)利用，但過度自噬亦會導(dǎo)致細(xì)胞非凋亡性死亡［26-27］。

σ-2激動劑誘導(dǎo)的細(xì)胞器的破壞可能是激發(fā)細(xì)胞自噬的主要原因，σ-2受體廣泛分布于溶酶體膜表面，其激動劑改變?nèi)苊阁w膜通透性，使蛋白水解酶泄漏和質(zhì)子梯度發(fā)生變化，溶酶體酸性內(nèi)環(huán)境改變、功能異常，激發(fā)細(xì)胞通過自噬清除受損細(xì)胞器，因此溶酶體的功能障礙誘導(dǎo)自噬泡的形成是一種細(xì)胞保護(hù)性作用的結(jié)果［18］;另一方面溶酶體質(zhì)子梯度的變化，影響了溶酶體與自噬泡的結(jié)合，因此細(xì)胞通過提高自噬水平，增強(qiáng)自噬信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)更多自噬泡的形成，同時過多的自噬泡的形成又會誘導(dǎo)腫瘤非凋亡性的死亡［24］。Ostenfeld MS 等［15］通過應(yīng)用自噬抑制劑3-MA和敲出自噬必須基因Beclin1等藥理學(xué)和基因手段抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7，骨肉瘤細(xì)胞U2OS和小鼠纖維肉瘤細(xì)胞WEHI-S自噬發(fā)生，減少自噬泡的形成，使σ-2激動劑在亞細(xì)胞毒性劑量的情況下便可以引起細(xì)胞程序性死亡。因此，σ-2激動劑誘導(dǎo)自噬泡的形成在一定程度上作為一種保護(hù)細(xì)胞的機(jī)制存在，通過聯(lián)合抑制自噬類藥物可能是成為治療腫瘤的有效手段。

2.5 激動劑與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡

Ca2+參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，σ-2受體增加神經(jīng)酰胺和降低細(xì)胞內(nèi)鞘磷脂表達(dá)，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道和激活PKC通路調(diào)節(jié)組胺釋放，干擾腫瘤細(xì)胞增殖［17］。在人神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞株SK-N-SH中，PB28被證明通過激活細(xì)胞內(nèi)作為藥物轉(zhuǎn)運蛋白的P-GP進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接參與阻斷通過 inositol 1，4，5-triphosphate受體以及ryanodine受體通路引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的泄漏［28］。CB-64D同樣也被證明通過兩種方式引起細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的增加:一種是來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)泄露在數(shù)秒內(nèi)引起的的短暫增加，另一種是通過線粒體引起胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平在數(shù)小時內(nèi)持續(xù)性上升。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的蓄積導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)ATP濃度以及代謝活性降低，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

2.6 激動劑與細(xì)胞周期蛋白表達(dá)

不同的σ-2激動劑影響不同的cyclins(細(xì)胞周期蛋白)，其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并把腫瘤阻滯在不同細(xì)胞周期。激動劑抑制細(xì)胞外有絲分裂信號通路(如Ras通路)或影響蛋白酶調(diào)節(jié)的cyclins水解過程，降低cyclinA，B1，D1，E2表達(dá)水平以及 RB和cyclin B1的磷酸化程度。因為不同的cyclin干擾不同的細(xì)胞周期，如cyclin D主要作用在G1期、cyclin E主要作用于G1-S、cyclin B主要作用于M期［29］，因此WC-26與SV119通過降低cyclin B1/E2表達(dá)把腫瘤細(xì)胞阻滯在G1期至S期，RHM-138降低cyclin B1表達(dá)水平把有絲分裂阻滯在G1期至S期，siramesine降低cyclin B1表達(dá)水平，上述四種激動劑均通過降低cyclin D1表達(dá)把有絲分裂阻斷在G1期［18］。PB28被認(rèn)為通過下調(diào)K+電壓門控通道在MCF7和MCF7/MDR細(xì)胞株中把細(xì)胞周期阻斷在G0-G1期［17］。cyclinB1磷酸化程度的降低也抑制了caspase-9磷酸化，從而激活caspase-9，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［18］。

2.7 激動劑與多藥耐藥

Azzarit A等［17］通過western blotitng與流式細(xì)胞儀檢測到PB28能夠逆轉(zhuǎn)P-GP調(diào)節(jié)的MCF-7/MDR多藥耐藥現(xiàn)象，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，影響MDR-1基因轉(zhuǎn)錄，降低P-GP表達(dá)水平，且能增加化療藥物阿霉素在細(xì)胞內(nèi)蓄積，增強(qiáng)doxorubicin在多藥耐藥腫瘤中的效力。除P-GP以外，σ-2激動劑還被證明影響其他耐藥相關(guān)蛋白如:Akt激酶，bcl-2家族蛋白，葡糖合酶以及鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子等［4］。

3 小 結(jié)

σ-2受體干擾腫瘤增殖機(jī)制還需進(jìn)一步探討，尚需大量前瞻性實驗進(jìn)行檢驗。雖然在多種腫瘤中其激動劑被證明通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，但結(jié)腸癌中激動劑誘導(dǎo)TLR-4表達(dá)水平升高，而TLR-4升高被證明會誘導(dǎo)抗凋亡受體B7-H1表達(dá)增高［30］。同時應(yīng)用激動劑早期細(xì)胞保護(hù)性自噬泡的形成，這些說明σ-2受體的存在可能對腫瘤起到殺傷與促進(jìn)雙重作用，激動劑是否會抑制腫瘤增殖可能與激動劑的結(jié)構(gòu)，濃度和細(xì)胞類型有關(guān)。雖然σ-2的研究結(jié)果在一些方面存在分歧，甚至相悖，但其可能成為腫瘤診治的新靶點，有重要臨床指導(dǎo)意義。

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Research progress in the mechanisms of σ-2 receptor agonists inducing tumor cell death

XU Jiao-bang1，KONG Yang1，SUN De-guang1，WANG Li-ming1
(Department of General Surgery，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116027，China)

［Abstract］As an unique class of membrane receptors，σ -2(Sigma-2)receptors are widely expressed in the organelle membranes and have been proven to be an important protein in the field of cancer biology.σ -2 receptors have been observed 10-fold higher density in proliferating tumor cells than normal cells，which indicate thatσ -2 receptor agonists are more capable of killing tumor cells via apoptotic and non-apoptotic mechanisms.σ -2 agonists can active caspase-3，a key proponent of mitochondria apoptosis pathway，while caspase inhibitor can not completely inhibit the cytotoxicity of σ -2 agonists.σ -2 agonists have been shown to stimulate rapid and transient Ca2+release from endoplasmic reticulum and active the PKC pathway，meanwhile，it can induce tumor cells generate a large amount of reactive oxygen species(ROS)and influence lysosome membrane permeablization，that would lead to a leakage of cathepsins to cytosol and disruption of the lysosomal PH gradient.This disruption is sufficient to active the autophagic signaling，and agonists-induced autophagosome accumulation servers a cytoprotective function at the early time，while excessive accumulation finally lead program cells death.Different agonists may induce cell death by disrupting different cyclins and impairing cell-cycle progression.This article reviews the mechanisms ofσ -2 agonists inducing tumor cells death and helps us further understand the functions ofσ -2 receptor in cancer.

［Key words］σ -2 receptors;neoplasms;apoptosis;lysosome membrane permeablization

G353.11

A

1671-7295(2013)02-0173-05

徐教邦，孔陽，孫德光，等.σ-2受體激動劑抑制腫瘤細(xì)胞增殖分子機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，35(2):173-177.

10.11724/jdmu.2013.02.20

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃)項目(2006AA02A309)

徐教邦(1987-)，男，山東東營人，碩士研究生。E-mail:xujiaobang@126.com

王立明，教授。E-mail:wangbcc259@yahoo.com.cn

2012-12-07;

2013-03-08)