劉 輝

(大連醫(yī)科大學檢驗醫(yī)學院，遼寧大連 116044)

亞健康實驗診斷和檢驗醫(yī)學研究領(lǐng)域拓展

劉 輝

(大連醫(yī)科大學檢驗醫(yī)學院，遼寧大連 116044)

當前，臨床醫(yī)學診斷仍以臨床表現(xiàn)和病理觀察為中心，檢驗醫(yī)學的發(fā)展還沒有達到能構(gòu)建新的、以疾病發(fā)生的分子機制為基礎(chǔ)的疾病診斷體系。而在健康評估，疾病預防和醫(yī)學預測等很少有特征性臨床表現(xiàn)信息的領(lǐng)域，檢驗醫(yī)學發(fā)展很快，在這些領(lǐng)域中檢驗醫(yī)學的發(fā)展將促進臨床診斷的發(fā)展，使醫(yī)學全面地從經(jīng)驗走向科學。

實驗診斷;亞健康;預防醫(yī)學

檢驗醫(yī)學是指采用實驗的方法(主要指采用理化分析和生物學實驗的手段)獲取人體信息，進而對疾病做出診斷的科學。一般認為實驗診斷是臨床醫(yī)師應(yīng)該掌握的基本技能，但隨著科學技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)實驗診斷技術(shù)對實驗者的技能提出了特殊的要求，逐漸出現(xiàn)了以主要從事醫(yī)學實驗工作的技術(shù)人員，并形成了輔助臨床醫(yī)師完成實驗工作的專業(yè)團隊，隨之產(chǎn)生了醫(yī)學檢驗技術(shù)門類，其本身側(cè)重于技術(shù)的改進和發(fā)展，為臨床醫(yī)師服務(wù)。

近年生物技術(shù)公司不斷壯大，復雜的檢驗技術(shù)趨向于標準化和自動化，醫(yī)學檢驗技術(shù)的發(fā)展已由生物技術(shù)公司為主導，而有關(guān)實驗操作已很少受操作者的經(jīng)驗和技術(shù)水平的依賴。與此同時也產(chǎn)生了大量的新實驗和新指標，對這些實驗信息的解釋又需要新的專業(yè)知識和技能，這樣一來，誕生了以實驗信息解釋和診斷疾病為核心內(nèi)容的新的學科——檢驗醫(yī)學(laboratory medicine)。

檢驗醫(yī)學的內(nèi)涵就是利用實驗為手段獲取人體信息，診斷疾病。與臨床診斷比較，其優(yōu)勢在于診斷結(jié)果客觀、量化、早期(能在臨床癥狀出現(xiàn)之前做出診斷)并能闡述發(fā)病機制，其學科外延包括:方法學研究、新指標的研發(fā)和評定以及實驗結(jié)果組合信息解釋等。

現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，使對疾病的診斷逐步從依靠經(jīng)驗的主觀判斷，向依靠實驗室檢測指標提供可靠的篩檢或確診的客觀依據(jù)轉(zhuǎn)變。這些實驗室指標對軀體各個器官功能或內(nèi)環(huán)境都能夠進行定性或定量的評價，從而促使臨床醫(yī)學從以經(jīng)驗為主導向以科學為主導發(fā)展，檢驗醫(yī)學成為臨床醫(yī)學發(fā)展的基礎(chǔ)和支撐學科。

現(xiàn)代社會，人們對自身健康高度關(guān)注，表現(xiàn)為參加健康體檢的人數(shù)和進行專業(yè)健康體檢的機構(gòu)持續(xù)增多，就實驗診斷醫(yī)學而論，對利用實驗診斷指標所提供的信息對健康狀況和程度進行評估的研究相對薄弱。

亞健康狀態(tài)(ill-health，又譯:medically unexplained symptoms或 sub-optimal health state)是指健康和疾病的中間狀態(tài)［1-2］。亞健康狀態(tài)沒有明顯的或特異的臨床表現(xiàn)，有關(guān)實驗室檢查多在正常參考范圍內(nèi)，因此由亞健康狀態(tài)所釋放出來的信息較少或較弱，實驗指標因亞健康所致的小幅度變化可能是少有的或唯一的可量化的信息來源。顯然，對此深入研究，提取有效信息作為亞健康狀態(tài)的實驗診斷指標，在疾病發(fā)生的前期或早期發(fā)出定量或半定量的預警信號，對防控疾病和提高健康水平具有重要的作用和意義。

1 亞健康的實驗診斷定義

作為群體診斷，若某一群體、某一檢測指標的均值在該檢測指標參考范圍的1個標準差和2個標準差之間，則認為該群體處于亞健康狀態(tài)［3-4］。群體間比較消除了遺傳因素和生物波動對檢測指標有影響，其均值向病理方向的波動應(yīng)該是輕度病理生理反應(yīng)。

作為個體診斷，遺傳因素和生物波動對檢測指標的影響。有文獻報道，不同指標因遺傳因素和生物波動而產(chǎn)生的波動方向呈隨機分布［5］，這意味著采用同類意義的多項指標聯(lián)合檢測有助于消除遺傳因素和生物波動的影響，實現(xiàn)亞健康的實驗診斷。

當前亞健康的診斷主要依靠觀察、會談、經(jīng)驗、心理測驗與健康量表評定等方法，盡管人們對亞健康的危害早有認識，但由于缺乏客觀的判斷標準，導致對亞健康狀態(tài)無法及時判斷，其科學性經(jīng)常遭受質(zhì)疑，亞健康的實驗診斷定義增強了亞健康診斷的科學性，使研究對象明確，突破了亞健康研究的瓶頸。

2 健康的維度與亞健康的實驗診斷

世界衛(wèi)生組織把健康定義為:不僅是沒有疾病或虛弱，而且要生理、心理和社會功能保持完好狀態(tài)［6］。也就是說，健康的概念不是一個維度，這給亞健康的實驗診斷帶來困難，因此，亞健康的實驗診斷不得不做一個假定，即某一與健康有關(guān)的實驗指標的變化都是由于不良的生理、心理、社會和環(huán)境因素作用的結(jié)果，若實驗指標處于良好狀態(tài)，這說明該個體不但生理狀態(tài)正常，而且其所處的心理、社會和環(huán)境狀態(tài)也是良好的或該個體已經(jīng)適應(yīng)了當前的心理、社會和環(huán)境狀況。其基本根據(jù)是:疾病從開始到潛伏，從潛伏到發(fā)作是一個量變到質(zhì)變的過程，在這一過程中，人體各個器官和系統(tǒng)的功能也是逐步受到影響的，因此各項實驗室檢測指標的改變也是漸進性變化的，且隨著疾病的發(fā)展有愈演愈烈的趨勢，若某一實驗指標向疾病方向變化，其患病的可能性將增大。

自20世紀70年代生物-心理-社會醫(yī)學模式的提出，心理社會因素和不良生活方式對健康的影響逐漸受到人們的重視。軀體健康即人體生理上的健康，主要指人體結(jié)構(gòu)完整和生理功能正常，這就要求人體每個器官及各系統(tǒng)能夠發(fā)揮正常的功能，各系統(tǒng)之間能夠協(xié)調(diào)作用，從而保持機體生理功能的正常發(fā)揮，達到軀體的正常健康狀態(tài)。反之，當軀體各器官和系統(tǒng)的功能在“各種因素”的影響下發(fā)生改變時，軀體就不再是健康狀態(tài)，甚至進一步產(chǎn)生疾病。現(xiàn)代社會，“各種因素”大致可以歸納為社會心理應(yīng)激(壓力)、過度營養(yǎng)、環(huán)境和衰老。

人體的健康狀況大多都可以通過數(shù)據(jù)表現(xiàn)出來，這些數(shù)據(jù)就是健康指標，常見的健康指標有:體溫指標、脈搏指標、血壓指標、心率指標、呼吸指標、體重指標及各項實驗室檢測指標等，而這些軀體健康指標的意義并不是單獨孤立存在的，很多時候需要我們進行綜合的分析和總體的評估，而通過這些指標可以得出對軀體健康情況的評價。一般的健康情況的評價主要利用這些指標排除有關(guān)疾病對健康狀況做出評估，但亞健康實驗診斷主張對健康狀態(tài)做出多維度的量化的評價，對疾病的發(fā)生做出預警。

2.1 應(yīng)激與臨床實驗指標變化

應(yīng)激是機體受到各種有害因素刺激后所做出的一系列廣泛而復雜的防御反應(yīng)。機體主要是通過下丘腦─垂體─腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)(HPA)和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(SAM)分泌的應(yīng)激激素來調(diào)節(jié)并完成對應(yīng)激的適應(yīng)。當面臨應(yīng)激源作用時，機體常常以增加自身組織器官功能負荷或者消耗自身防御機制為代價，對抗應(yīng)激反應(yīng)所導致的內(nèi)環(huán)境改變。當應(yīng)激過于持久或強烈，超過了機體自身調(diào)節(jié)范圍，就會引起神經(jīng)、內(nèi)分泌、系統(tǒng)功能的紊亂，機體做出的應(yīng)激反應(yīng)從良性應(yīng)激向惡性應(yīng)激轉(zhuǎn)變可以看作機體由健康向疾病前驅(qū)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變過程，因此，如果能夠適時地捕捉到在上述應(yīng)激反應(yīng)鏈條上的信息，將有助于對機體所處的狀況做出評估。

由于人群應(yīng)激混雜因素多，可控性差，因此從制備應(yīng)激動物模型，包括制備類似于人類心理性應(yīng)激的動物模型開始篩選和驗證有關(guān)指標［7-10］。之后將工作推進人群研究，對不同類型的應(yīng)激人群、不同種類的常用臨床實驗指標進行了系統(tǒng)地觀察;如中性粒細胞計數(shù)和C反應(yīng)蛋白是系統(tǒng)炎性反應(yīng)的典型標志，空腹血糖升高(在參考范圍內(nèi))是應(yīng)激所致肝糖原動員的標志。上述反應(yīng)機制各不相同，但如果反應(yīng)方向趨同(升高)，互相印證，可以說明應(yīng)激狀態(tài)，顯然系統(tǒng)性炎癥和器官功能消耗是疾病前趨狀態(tài)的病理生理過程，利用有關(guān)實驗指標指示亞健康狀態(tài)理論依據(jù)較為充分。中性粒細胞計數(shù)、血糖和C反應(yīng)蛋白構(gòu)成的應(yīng)激評估系統(tǒng)可以成功顯示職業(yè)應(yīng)激。IT工作者和醫(yī)務(wù)工作者、初期服刑人員和24 h睡眠剝奪者顯示處于應(yīng)激狀態(tài)［4，11］。表明通過研究應(yīng)激與臨床實驗指標變化的關(guān)系，有可能對應(yīng)激狀態(tài)做出客觀的評估。

2.2 過度營養(yǎng)的評估

過度營養(yǎng)是現(xiàn)代社會普遍存在的健康問題。過度營養(yǎng)可以通過血脂檢測做出客觀評估。血脂中主要成份包括膽固醇和甘油三脂，脂類物質(zhì)在血漿中必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能溶解于血漿中，隨著血液到達機體的各個組織器官。血漿脂蛋白分為高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒。血脂異常被視為糖尿病和心腦血管疾病的重要危險因素，也是過度營養(yǎng)的主要標志［12-13］。

2.3 衰老和臟器功能的評估

衰老是生物界的普遍現(xiàn)象，多細胞生物機體由受精卵開始，通過分裂分化形成具有不同功能的細胞，這些細胞從產(chǎn)生開始，經(jīng)過一定的生長發(fā)育過程，就必然走向衰老，直至死亡。大量細胞的衰老死亡，再加上新細胞產(chǎn)生量的減少，最終導致個體衰老。因此，衰老是一種增齡變化，是多因素協(xié)同引起的生命漸趨弱化的過程，可引起生理功能相應(yīng)減弱，適應(yīng)能力和抵抗力下降等綜合表現(xiàn)，可以作為亞健康判定的維度。

人類老化的進程可以用測定的指標來判斷，通常所指的“年齡”，習慣用出生年月日來計算，稱之為“日歷年齡”。但日歷年齡只不過是個體所經(jīng)歷的時間，不能完全說明個體衰老程度。在正常成年人主要臟器生理機能隨年齡變化規(guī)律的基礎(chǔ)上，需要建立起綜合性的定量數(shù)學模型來描述衰老過程，這種綜合生理機能標準的年齡稱為生物學年齡。

生理功能主要包括:心血管系統(tǒng)、肺功能、腎臟功能、肝臟功能等，有些功能上的改變可以通過血清中一些指標的變化得到體現(xiàn)，如:將肝功能、腎功能有關(guān)指標聯(lián)合可以給出臟器功能的量化(0～100分)結(jié)果［3］。也有文獻報道將腰圍作為計算生物年齡的指標［14］。生物學年齡是一種客觀的衡量人體老化度的指標。

2.4 機體受環(huán)境因素影響程度的評估

機體受環(huán)境因素影響主要指機體所處的環(huán)境中空氣、土壤和水的質(zhì)量對機體所造成的影響。這種影響具有典型的慢性累積效應(yīng)，受影響者不易察覺，通過檢測受試者標本的實驗指標可以對這種慢性累積效應(yīng)做出客觀的評估。主要采用環(huán)境代謝組學的方法，通過組群指標分析，研究生物體整體或組織細胞系統(tǒng)受環(huán)境影響的動態(tài)代謝變化，目前尚未找出簡單有效的指標，但發(fā)現(xiàn)受試者在不良環(huán)境中的暴露時間比環(huán)境中對健康有害的物質(zhì)量更為重要，因此可以用當?shù)啬挲g、性別死亡資料推算環(huán)境對健康的危害。

2.5 機體健康水平的綜合實驗評估

如前所述，亞健康實驗評估需檢測多組多群指標，而綜合評估需要把多組多群指標凝集到一個維度，這樣對多組多群指標的權(quán)重就成了問題，不同的權(quán)重可以有不同的結(jié)論。就健康評估而言，多個同類指標，如表示多個應(yīng)激的指標，其目的是為了消除遺傳因素和生物波動對指標的影響，減少檢測誤差的影響，所以應(yīng)該采用中位平均值法;而對于不同維度的評估結(jié)果，如:應(yīng)激、過度營養(yǎng)、臟器功能等，應(yīng)取成績最差(最不利于健康)的維度結(jié)果作為總體健康的評估結(jié)果，因為各個維度對健康的影響具有相對的獨立性并且不具有互補性。

3 檢驗醫(yī)學研究和應(yīng)用領(lǐng)域的擴展

檢驗醫(yī)學主要是利用實驗室指標在疾病中的變化規(guī)律對疾病做出診斷，在健康體檢中主要也是利用這些指標排除有關(guān)疾病對健康狀況做出評估?，F(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展對檢驗醫(yī)學提出了新的要求，其特點是由以治療疾病為主向以預防疾病為主發(fā)展，醫(yī)療工作重點前移和下移已經(jīng)成為當今世界醫(yī)學工作者的共識。在疾病發(fā)生的前期或早期發(fā)出預警信號可能是檢驗醫(yī)學未來研究和發(fā)展的重要方向。

3.1 健康水平實驗評估

檢驗醫(yī)學有可能使傳統(tǒng)的以檢查疾病為目的的體檢，發(fā)展成以發(fā)現(xiàn)和警示亞健康狀態(tài)為目的的健康量化評估，為疾病預防，特別是慢性病的預防提供簡便有效的方法和干預措施。因為在亞健康階段機體多無器質(zhì)損傷，通過休息，依靠機體的自我恢復功能，其病理生理狀態(tài)大多可以逆轉(zhuǎn)、停止或減緩。亞健康實驗評估的應(yīng)用價值還在于:只要有某一歷史時期，某一地區(qū)或某一職業(yè)等代表人群的血清，就可以對相應(yīng)的軀體健康狀況做出客觀的評估(0～100分)，這是其他方法所做不到的。

3.2 環(huán)境對健康影響的評價

環(huán)境對健康的影響主要是通過可能有害物大劑量染毒觀察，其準確性受到質(zhì)疑。環(huán)境代謝組學以機體代謝指標變化評估機體所處的環(huán)境中空氣、土壤和水的質(zhì)量。代謝組學的研究方法通常有兩種方法。一種方法稱作代謝物指紋分析，采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)的方法，比較不同血樣中各自的代謝產(chǎn)物以確定其中所有的代謝產(chǎn)物;另一種方法是代謝輪廓分析，研究人員假定了一條特定的代謝途徑，并對此進行更深入的研究。其研究將有助于解決環(huán)境對健康影響的評價問題。

3.3 程序化發(fā)病

程序化發(fā)病理論認為，疾病(主要指慢性病)的發(fā)生是基因顯性表達的結(jié)果。假定人的壽命無限長，隨著時間的推移，在生命的各個階段將發(fā)生各種疾病，而具體何時發(fā)病、發(fā)生何種疾病主要是由每個人不同的基因組多態(tài)性所決定。需要指出的是這類慢性疾病大多需要有外界因素與遺傳因素相互作用才能發(fā)病，如果沒有致病的外界危險因素，遺傳基因?qū)⒉黄鹱饔茫热缃?，如果沒有用眼疲勞近視可以不發(fā)生。因此，檢驗醫(yī)學將個體遺傳對某一疾病的易感性以年齡坐標進行分析［15-16］，指出某一個體的某一早發(fā)疾病，進而有針對性地控制該疾病的危險因素。

3.4 疾病前驅(qū)狀態(tài)

疾病前驅(qū)狀態(tài)(pre-disease phase)是指疾病，主要是慢性疾病在出現(xiàn)臨床癥狀前的階段［4］。血脂異?？梢砸暈樾难芗膊〉那膀?qū)狀態(tài)。疾病前驅(qū)狀態(tài)沒有臨床癥狀，在臨床表現(xiàn)上很少能釋放有用的信息，實驗指標可能是少有的信息來源。由復雜原因所致的慢性疾病，盡管致病原因復雜，但其發(fā)生和發(fā)展呈漸進性，在這一過程中，人體各個器官和系統(tǒng)的功能也是逐步受到影響的并遵循共同規(guī)律，因此，檢驗醫(yī)學將是解決判定疾病前驅(qū)狀態(tài)的主要途徑。

亞健康狀態(tài)是以理想的健康狀態(tài)為基準對健康狀態(tài)進行評估;疾病前驅(qū)狀態(tài)是以疾病為基準對健康狀態(tài)進行評估，亞健康狀態(tài)可以視為疾病前驅(qū)狀態(tài)，兩者有聯(lián)系又有區(qū)別。

3.5 疾病終末期和存活時間的判定

疾病終末期是指疾病向死亡發(fā)展的不可逆轉(zhuǎn)的階段，這一階段的判定對醫(yī)學決策十分重要。目前類似判定多借助臨床癥狀，由醫(yī)生綜合判定得出［17-20］，臨床醫(yī)生在對疾病終末期做出判定時受外界因素干擾多，目前已出現(xiàn)完全由實驗指標構(gòu)成的判別模型。盡管導致死亡的疾病不同，但疾病終末期實驗指標的變化輪廓基本相同，越趨近死亡，相同程度越高，這是實驗診斷對疾病終末期和存活時間判定的基礎(chǔ)［21］。

3.6 藥物治療效果預測及個體化治療

藥物治療效果預測取決于兩個方面，第一是準確用藥，第二是藥物在體內(nèi)的代謝動力學。從分子水平上講，各類疾病都存在異質(zhì)性，近年興起的靶向藥物治療就是針對疾病在分子水平上的異質(zhì)性，這就需要精細的實驗診斷，指導靶向藥物治療，精細的分子實驗診斷應(yīng)該走在靶向藥物治療的前面。

由于個體基因的差別，藥物在每個人體內(nèi)的代謝差別很大，藥物代謝能力基因的研究和檢測將有助于問題的解決，從而實現(xiàn)個體化治療。這看上去是藥學問題，實質(zhì)是檢驗醫(yī)學問題，因為藥物代謝能力基因也是對外界有害物質(zhì)解毒基因，它可以解釋不同個體對致病危險因素敏感性的差異，如果全面掌握這類代謝基因，就可做出某一個體對某類致病危險因素敏感性的診斷。

4 檢驗醫(yī)學面臨的問題和解決途徑

當前，臨床醫(yī)學診斷的做出仍以臨床表現(xiàn)(癥狀與體征)和以病理為中心，需要注意的是，影像學診斷、病理診斷只是改變了觀察方式，其本質(zhì)仍然是基于觀察者的經(jīng)驗作出判斷，使臨床醫(yī)學仍然沒能擺脫以經(jīng)驗為主導的發(fā)展模式。顯然，檢驗醫(yī)學的診斷(除外形態(tài)學診斷)與臨床診斷或病理診斷不能完全吻合。在這種形勢下，檢驗醫(yī)學的診斷反而遭到質(zhì)疑，影響其發(fā)展。要解決上述問題，必須構(gòu)建以實驗診斷為中心，以疾病發(fā)生的分子機制為基礎(chǔ)的新的疾病診斷體系，然而檢驗醫(yī)學的發(fā)展現(xiàn)狀還遠沒有達到能構(gòu)建新的疾病診斷體系的程度，這寄予基礎(chǔ)醫(yī)學研究全面的突破。

在不依賴以臨床表現(xiàn)為中心做出診斷的領(lǐng)域，如健康評估等本文所提及的檢驗醫(yī)學研究和發(fā)展的新領(lǐng)域，所涉及的都以沒有臨床表現(xiàn)信息為特征的問題，在這些領(lǐng)域可以優(yōu)先構(gòu)建以檢驗醫(yī)學為中心的評估和決策體系，加強以健康評估、疾病預防和醫(yī)學預測為目的的實驗診斷指標和實驗診斷體系研究。在這些領(lǐng)域中檢驗醫(yī)學的發(fā)展將促進臨床診斷的發(fā)展，使醫(yī)學全面地從經(jīng)驗走向科學。

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Healthy evaluation in basis of laboratory indicators and new development of labourtory medicine

LIU Hui
(College of Medical Laboratory，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Clinical diagnosis has still relied on observation of clinical manifestation and pathology until now.The new system of clinical diagnosis in basis of molecule pathogenesis could not be set up in spite of development of labourtory medicine.However，labourtory medicine develop fast in the field that there is little clinical information，such as healthy evaluation in basis of labourtory indicators，primary prevention and preclinical medicine.The clinical diagnosis will profit from development of labourtory medicine in these fields，accordingly，clinical medicine would change from experience to science completely.

labourtory medicine;ill-health;preventive medicine

R446

A

1671-7295(2013)02-0103-05

劉輝.亞健康實驗診斷和檢驗醫(yī)學研究領(lǐng)域拓展［J］.大連醫(yī)科大學學報，2013，35(2):103-107.

10.11724/jdmu.2013.02.01

國家自然科學基金資助項目(30770724);遼寧省高等學校優(yōu)秀人才支持計劃項目(LR201014)

劉 輝(1960-)，男，遼寧大連人，教授，博士生導師。研究方向:亞健康實驗評估。E-mail:liuhui60@sina.com

2013-01-31;

2013-03-20)