宋斌, 黃瑛

1. 泰安市婦幼保健院，泰安 271000； 2.復旦大學附屬兒科醫(yī)院，上海 201102

我國是幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染高發(fā)國家。2001～2004年一項多中心流行病學調查顯示，我國兒童Hp感染率為25%～59%，平均40%，并以平均每年0.5%～1%的速度遞增[1]。Hp已被證實與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌等多種胃腸道疾病密切相關。近期研究發(fā)現，Hp感染與不少胃腸外疾病有一定關系，如缺鐵性貧血(iron-deficiency anemia, IDA)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)、生長發(fā)育遲緩等，但具體發(fā)病機制不明確。本文針對目前國內外報道的Hp感染與兒童某些胃腸外疾病的關系作一簡要綜述。

1 Hp感染與IDA

臨床觀察發(fā)現，Hp感染可能引起IDA。Afifi等[2]對Hp血清抗體陽性者和陰性者進行平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)和平均血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)比較，發(fā)現Hp血清抗體陽性者MCV、MCH〔(72.84±6.361)fl、(28.40±2.969)pg〕均明顯低于Hp血清抗體陰性者〔(77.45±3.867)fl、(29.53±4.974)pg，P均<0.05〕，Hp血清抗體陽性者IDA的患病率顯著高于Hp血清抗體陰性者(56.7%vs. 10%，P=0.000)，提示Hp血清抗體陽性者IDA的患病率增加。Fagan等[3]對176名兒童進行長達40個月的隨訪發(fā)現，Hp陰性者與Hp陽性者相比，缺鐵〔風險比(risk ratio,RR)：0.62；95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)：0.38～1.01〕和患IDA(RR：0.22；95% CI：0.03～1.50)的概率較低?？刂艸p感染超過14個月者，能減少缺鐵和IDA的患病概率。DiGirolamo等[4]調查了86名美國阿拉斯加地區(qū)兒童Hp感染與貧血、缺鐵的關系，發(fā)現貧血、缺鐵和IDA分別占研究兒童的17%、39%和15%，41%兒童Hp-IgG抗體陽性，86%尿素呼氣試驗陽性，80%糞便Hp抗原陽性。Hp-IgG抗體陽性兒童中，貧血、缺鐵比例高于陰性者。他們認為Hp抗體陽性與貧血、缺鐵呈顯著正相關，Hp感染可能是兒童貧血、缺鐵的危險因素。Qu等[5]的一項薈萃分析顯示，Hp感染是兒童患IDA的危險因素(OR：2.22；95% CI：1.52～3.24,P<0.000 1)。一些隨機對照研究的薈萃分析顯示，Hp感染的清除能顯著提升血紅蛋白和血清鐵蛋白含量。補充鐵劑治療后，血紅蛋白和血清鐵蛋白在Hp感染組與未感染組沒有顯著差異。Fernández-Baares等[6]研究認為，Hp感染是那些對鐵需求高的人群如兒童、青少年等患IDA的危險因素。

Hp感染與兒童IDA相關的可能機制為[7,8]：①Hp感染引起胃生理學和組織學改變，導致基礎胃酸分泌減少，影響三價鐵向二價鐵轉化，阻礙鐵的跨膜轉運。胃部改變也導致維生素C減少，間接影響鐵的飲食吸收。②Hp與機體競爭鐵。幾乎所有細菌生長均需要鐵，鐵亦是Hp必需的生長因子，Hp與鐵結合的原因之一可能是為更好適應胃部環(huán)境。另外，Hp相關胃炎導致中性粒細胞驅動的乳鐵蛋白增加，而Hp有乳鐵蛋白相關受體，兩者結合導致與細菌數量相關的鐵流失。③Hp感染導致胃腸黏膜損傷，引起失血。胃黏膜糜爛、十二指腸潰瘍可引起明顯失血，但有些是慢性的，不易察覺。

2 Hp感染與ITP

ITP是一種自身免疫性疾病，發(fā)病機制不明確。目前研究顯示，在標準的三聯(阿莫西林、克拉霉素、質子泵抑制劑)療法清除Hp感染后血小板數量增加。Stasi等[9]對25項已發(fā)表的研究報道進行系統回顧，共696例成人慢性ITP患者納入研究。結果顯示，在清除Hp感染后，50.3%患者的血小板數目獲得完全恢復(95% CI：41.6%～59.0%)。另一項研究[10]顯示，合并Hp感染的ITP患者接受Hp清除治療后，約半數患者血小板數值明顯恢復。兒童由于慢性ITP自然史與成人不同，約1/3在診斷后數月至數年可自然恢復，但不少研究顯示Hp感染與ITP有關聯。Ferrara等[11]報道24例慢性ITP患兒，8例有Hp感染，經三聯抗Hp治療1年后，8例中6例血小板數值完全恢復，2例部分恢復。Russo等[12]報道一項來自意大利的多中心研究，篩查了244例慢性ITP患者，50例有Hp感染，其中37例接受清除治療并進行1年隨訪。結果顯示，33例清除治療成功，其中13例血小板數值恢復，而Hp陰性患者血小板數值自然恢復者僅17例(P<0.005)。因此，對慢性ITP兒童篩查Hp感染并對Hp陽性者實施清除治療是有益的。

Hp感染致ITP可能與以下因素有關[8,10]：①Hp的某些抗原性成分，如CagA蛋白和尿素酶等，與血小板的某些抗原性成分交叉模擬，導致機體產生抗血小板抗體；②Hp感染誘導血小板某些表面抗原被機體免疫系統識別，產生抗血小板抗體，血小板生存期縮短。目前對Hp感染與ITP的關系仍有爭議，可能與不同國家地區(qū)的Hp基因型分布、宿主多態(tài)性及Hp菌株變異性有關。

3 Hp感染與生長發(fā)育遲緩

近年來，許多學者提出Hp感染影響兒童生長和發(fā)育。Mohammad等[13]調查了286名學齡期兒童，發(fā)現Hp感染與未感染男孩兩者的體重和身高明顯不同﹝體重：(39.5±1.0)kgvs.(44.6±1.8)kg，P= 0.05；身高：(139.9±1.3)cmvs.(144.2±2.1)cm,P=0.009﹞。Hp感染者(不論男女)身高低于同齡兒第5百分位的比例明顯多于未感染者。結果提示，Hp感染不僅影響胃腸，還可導致兒童生長延遲。Mera等[14]調查了295名學齡期兒童，Hp感染者中150例接受Hp清除治療，145例未治療，平均隨訪3.7年。結果發(fā)現，隨著時間推移，成功清除Hp的兒童平均身高和體重顯著增加。近4年的調查發(fā)現，平均年齡10.1歲的兒童中，Hp陽性者比陰性者平均身高低1.76 cm，比接受Hp感染清除治療的兒童平均身高低1.45 cm。體重方面，相同年齡未感染Hp的兒童比Hp感染者平均增加0.85 kg，未接受Hp感染清除治療的兒童比接受清除治療者平均低1.9 kg。Hp陰性或Hp陽性但經清除治療的兒童，生長明顯快于Hp陽性者，清除治療對Hp陽性學齡期兒童的生長是有益的。Vilchis等[15]進行了一項橫斷面研究，通過對685名5～13歲兒童調查，發(fā)現Hp感染兒童的平均身高比未感染者低1.32 cm(95% CI：-2.22～-0.42,P<0.000 1)，認為Hp感染對兒童生長有負面影響。Goodman等[16]以當地4～8歲Hp感染兒童為調查對象，分成抗Hp治療組(n=165)和對照組(n=161)，隨訪2.5年。結果發(fā)現，Hp陽性者比陰性者生長速率每月慢0.022 cm(95% CI：0.008～0.035)，提示慢性Hp感染的學齡期兒童伴有生長遲緩。

Hp影響生長發(fā)育的可能機制為[15,17]：①Hp感染導致消化不良，影響營養(yǎng)物質的吸收；Hp感染導致胃酸分泌減少，使腸道對某些病原體(傷寒沙門菌、非傷寒沙門菌、霍亂弧菌、賈地鞭毛蟲等)易感，出現腹瀉，影響營養(yǎng)物質吸收，導致營養(yǎng)不良和生長、發(fā)育遲緩。②Hp感染往往與較差的生活環(huán)境和社會經濟狀況有關，影響兒童生長。③Hp感染的長期存在導致慢性炎癥刺激和細胞因子釋放，影響生長和發(fā)育。④Hp感染與缺鐵共同影響兒童生長。

目前發(fā)現越來越多的胃腸道外疾病與Hp感染有關。Hp感染的普遍性提示，在多種不同疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，Hp起重要作用。有時只屬協同因素，誘發(fā)或加重系統性炎癥或已有的疾病傾向；有時直接參與發(fā)病。Hp感染可能通過炎癥反應、分子模擬、系統免疫應答等影響不同疾病的發(fā)生和發(fā)展。進一步研究Hp感染機制，采用大規(guī)模前瞻性研究評價抗菌治療的效果，將促進人們對Hp及Hp相關胃腸外疾病致病機制和治療價值的深入理解。

[1] 余熠，許春娣.兒童幽門螺桿菌感染的臨床表現、診斷及治療[J].臨床兒科雜志, 2011,29(10):910-914.

[2] Afifi RA, Ali DK, Shaheen IA. A localized case-control study of extra-gastric manifestations of Helicobacter pylori infection in children [J]. Indian J Pediatr,2011,78(4):418-422.

[3] Fagan RP, Dunaway CE, Bruden DL, Parkinson AJ, Gessner BD. Controlled, household-randomized, open-label trial of the effect of treatment of Helicobacter pylori infection on iron deficiency among children in rural Alaska: results at 40 months [J]. J Infect Dis, 2009,199(5):652-660.

[4] DiGirolamo AM, Perry GS, Gold BD, Parkinson A, Provost EM, Parvanta I, Grummer-Strawn LM. Helicobacter pylori, anemia, and iron deficiency: relationships explored among Alaska native children [J]. Pediatr Infect Dis, 2007，26(10):927-934.

[5] Qu XH, Huang XL, Xiong P, Zhu CY, Huang YL, Lu LG, Sun X, Rong L, Zhong L, Sun DY, Lin H, Cai MC, Chen ZW, Hu B, Wu LM, Jiang YB, Yan WL. Does Helicobacter pylori infection play a role in iron deficiency anemia? A meta-analysis [J]. World J Gastroenterol, 2010,16(7): 886-896.

[6] Fernández-Baares F, Monzón H, Forné M. A short review of malabsorption and anemia [J]. World J Gastroenterol, 2009,15(37):4644-4652.

[7] Muhsen K, Cohen D. Helicobacter pylori infection and iron stores: a systematic review and meta-analysis[J]. Helicobacter, 2008,13(5): 323-340.

[8] Pacifico L, Anania C, Osborn JF, Ferraro F, Chiesa C.Consequences of Helicobacter pylori infection in children [J]. World J Gastroenterol, 2010,16(41): 5181-5194.

[9] Stasi R, Sarpatwari A, Segal JB, Osborn J, Evangelista ML, Cooper N, Provan D, Newland A, Amadori S, Bussel JB.Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review [J]. Blood, 2009,113(6):1231-1240.

[10] Arnold DM, Bernotas A, Nazi I, Stasi R, Kuwana M, Liu Y, Kelton JG, Crowther MA. Platelet count response to H. pylori treatment in patients with immune thrombocytopenic purpura with and without H. pylori infection: a systematic review [J]. Haematologica, 2009,94(6):850-856.

[11] Ferrara M,Capozzi L,Russo R. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet count in children with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura [J]. Hematology,2009,14(5):282-285.

[12] Russo G, Miraglia V, Branciforte F, Matarese SM, Zecca M, Bisogno G, Parodi E, Amendola G, Giordano P, Jankovic M, Corti A, Nardi M, Farruggia P, Battisti L, Baronci C, Palazzi G, Tucci F, Ceppi S, Nobili B, Ramenghi U, De Mattia D, Notarangelo L,AIEOP-ITP Study Group. Effect of eradication of Helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia: a prospective, controlled, multicenter study [J]. Pediatr Blood Cancer, 2011,56(2):273-278.

[13] Mohammad MA, Hussein L, Coward A, Jackson SJ.Prevalence of Helicobacter pylori infection among Egyptian children:impact of social background and effect on growth [J]. Public Health Nutr, 2008,11(3): 230-236.

[14] Mera RM, Bravo LE, Goodman KJ, Yepez MC, Correa P. Long-term effects of clearing Helicobacter pylori on growth in school-age children [J]. Pediatr Infect Dis, 2012,31(3):263-266.

[15] Vilchis J, Duque X, Mera R, Morán S, Torres J, González-Cossío T, Kageyama-Escobar Mde L, Navarro F, Mendoza ME, Correa P.Association of Helicobacter pylori infection and height of Mexican children of low socioeconomic level attending boarding schools [J]. Am J Trop Med Hyg, 2009,81(6):1091-1096.

[16] Goodman KJ, Correa P, Mera R, Yepez MC, Cerón C, Campo C, Guerrero N, Sierra MS, Bravo LE.Effect of Helicobacter pylori infection on growth velocity of school-age Andean children [J]. Epidemiology, 2011,22(1):118-126.

[17] Windle HJ, Kelleher D, Crabtree JE. Childhood Helicobacter pylori infection and growth impairment in developing countries: a vicious cycle [J]? Pediatrics, 2007,119(3):e754-e759.