劉萍

肺癌是惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率最高的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌 (non small－ cell lung cancer，NSCLC)大約占80%，且1/3的患者在診斷時(shí)已屬晚期。含鉑類方案的聯(lián)合化療是目前晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。為了進(jìn)一步延長患者的生存期，本研究采用替吉奧單藥維持治療NSCLC患者，并取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)TNM分期為ⅢB～Ⅳ期的NSCLC患者;(2)采用含鉑類藥物聯(lián)合化療方案治療4個(gè)周期后取得部分緩解 (PR)或穩(wěn)定(SD)者;(3)有客觀可測量的腫瘤病灶;(4)美國東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)功能狀態(tài) (performance status，PS)評(píng)分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)期生存期＜3個(gè)月者。

1.2 一般資料 選取2009年10月—2012年1月我院收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC患者88例，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。PS評(píng)分≤2分。其中鱗癌40例，腺癌48例。TNM分期:ⅢB期68例，Ⅳ期20例。

將患者按照抽簽法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，各44例。試驗(yàn)組中男25例，女19例;年齡25～74歲，中位年齡55歲;鱗癌21例，腺癌23例;ⅢB期35例，Ⅳ期9例。對照組中男23例，女21例;年齡27～71歲，中位年齡52歲;鱗癌19例，腺癌25例;ⅢB期33例，Ⅳ期11例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病理類型、TNM分期間有均衡性。

1.3 方法 對照組給予吉西他濱 (gemcitabin)維持治療:吉西他濱 (澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))1 000 mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。試驗(yàn)組給予替吉奧維持治療:替吉奧 (維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))80 mg·m－2·d－1，第 1～14天，21 d為1個(gè)周期。直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展結(jié)束觀察。

1.4 觀察項(xiàng)目

1.4.1 近期療效 兩組患者完成4個(gè)周期的治療后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，采用實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (RESIST標(biāo)準(zhǔn))判定療效。完全緩解 (CR):所有目標(biāo)病灶消失;PR:基線病灶長徑總和縮小≥30%;進(jìn)展 (PD):基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;SD:基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。

1.4.2 生活質(zhì)量比較 按照卡氏評(píng)分結(jié)果進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)定。顯效:治療后卡氏評(píng)分比治療前提高＞20分;有效:治療后卡氏評(píng)分比治療前提高10～20分;穩(wěn)定:治療后卡氏評(píng)分比治療前提高＜10分或無變化;無效:治療后卡氏評(píng)分比治療前下降。

1.4.3 毒副作用評(píng)價(jià) 按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物毒副作用標(biāo)準(zhǔn)，由輕到重分為0～Ⅳ級(jí)。一般Ⅲ～Ⅳ級(jí)為嚴(yán)重毒副作用，本研究僅比較嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生率。

1.4.4 無進(jìn)展生存期 按照RESIST標(biāo)準(zhǔn)判斷疾病是否進(jìn)展。無進(jìn)展生存期 (progression－free survival，PFS)定義為患者開始治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。等級(jí)資料比較采用Ridit分析;計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);兩組PFS比較采用Kaplan－Meier分析，Log－Rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 兩組患者均完成4個(gè)周期的維持治療，兩組近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 生活質(zhì)量比較 兩組生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.3 毒副作用 兩組患者毒副作用見表2。對照組患者Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生率分別為 18.2% (8/44)、13.6% (6/44)、18.2%(8/44)、2.3%(1/44);試驗(yàn)組分別為 4.5%(2/44)、2.3%(1/44)、2.3%(1/44)、18.2%(8/44)。兩組患者Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.062、4.456、4.456，P值分別為0.044、0.035、0.035);而兩組Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=2.483，P=0.115)。

表1 兩組患者近期療效及生活質(zhì)量比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of efficacy and quality of life between two groups

表2 兩組患者毒副作用比較 (例)Table 2 Comparison of side effects between two groups

2.4 截至最后隨訪時(shí)間，對照組和試驗(yàn)組中位PFS分別為6.5個(gè)月和6.0個(gè)月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.530，見圖1)。

圖1 兩組患者無疾病進(jìn)展生存曲線Figure 1 Comparison of PFS curves between two groups

3 討論

NSCLC的維持治療是指患者完成初始化療既定的化療周期數(shù)，并達(dá)到最大的腫瘤緩解率后繼續(xù)采用化療的一種延續(xù)治療，從而取得最大的腫瘤緩解率和生存期，提高患者的生存質(zhì)量［1］。 目前NSCLC的維持治療主要應(yīng)用單藥吉西他濱［2］、多西他賽［3］、培美曲塞［4］、吉非替尼［5］、厄洛替尼［6］等。

替吉奧是一種新型氟尿嘧啶類口服制劑，主要由替加氟和兩種生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西組成。替加氟能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5－氟尿嘧啶 (5－Fu)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶可抑制在二氫嘧啶脫氧酶 (DPD)作用下5－Fu的分解代謝，使5－Fu在血漿和腫瘤組織中更長時(shí)間地保持穩(wěn)定的血藥濃度，增強(qiáng)抗腫瘤活性。奧替拉西能夠阻斷5－Fu的磷酸化，口服給藥可降低 5－Fu在胃腸道的毒性［7－8］。由于肺癌是 DPD高活性腫瘤［9］，5－Fu進(jìn)入人體內(nèi)被迅速分解而無法發(fā)揮抗腫瘤作用，所以5－Fu以往較少用于肺癌的治療。替吉奧中吉美嘧啶的加入使DPD被抑制，從而極大地提高了5－Fu在體內(nèi)的有效濃度，近年來也被應(yīng)用于肺癌的治療［10］。

Totani等［11］將替吉奧單藥用于進(jìn)展期NSCLC二線治療的Ⅱ期臨床研究中，入選ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者50例，既往曾接受含鉑類方案化療。給予替吉奧口服，連用28 d，休息14 d為1個(gè)周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，48例可評(píng)價(jià)患者中 PR 6例(12.5%)，疾病控制率為39.6%(19/48)，PFS 2.5個(gè)月，中位生存時(shí)間8.2個(gè)月，1年生存率29.6%，未見Ⅳ級(jí)毒副作用，僅5例患者發(fā)生Ⅲ級(jí)非血液學(xué)毒性，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。另一項(xiàng)臨床研究表明:替吉奧聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC中位生存期分別為15.2個(gè)月和13.3個(gè)月，1年生存率分別為57.3%和55.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。

為進(jìn)一步探討替吉奧用于晚期NSCLC維持治療的療效，我們進(jìn)行了該項(xiàng)研究。結(jié)果表明替吉奧單藥維持治療近期療效與吉西他濱單藥治療效果相當(dāng)，患者的生活質(zhì)量也與吉西他濱單藥治療無顯著差異;此外，替吉奧治療不良反應(yīng)輕微，并且替吉奧為口服制劑，服用方便，患者耐受性好，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證及推廣。

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