邊毓堯，壽松濤

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應，以炎性因子，特別是大量細胞因子的“瀑布性”釋放為特征。具有高發(fā)病、高致死、高致殘率的特點，是目前危重病醫(yī)學領(lǐng)域的研究熱點和難點［1－2］。近些年，人們注意到神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡［3］在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用［4］，使得膿毒癥的研究有了新的切入點。目前研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥特別是嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者皮質(zhì)醇水平升高，但其確切機制尚待進一步探討。本研究通過測定膿毒癥患者早期血漿皮質(zhì)醇、白介素 (IL) －10、腫瘤壞死因子 (TNF) －α、促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)等因子水平，了解膿毒癥患者腎上腺皮質(zhì)功能變化特點及其與膿毒癥嚴重程度的關(guān)系，并探討其可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年9月—2012年3月天津醫(yī)科大學總醫(yī)院急救中心收治的膿毒癥患者81例為研究對象，其中男42例，女39例;年齡18～93歲，平均 (67.8±18.3)歲。病因:肺炎47例，尿路感染11例，胸膜炎5例，腸道感染4例，膽囊炎4例，軟組織感染4例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2例，其他部位感染4例。另選取同期住院的非膿毒癥患者40例為對照組，其中男26例，女14例;年齡17～79歲，平均(61.9±13.9)歲。兩組男女構(gòu)成及年齡分布具有均衡性。膿毒癥患者入院24 h內(nèi)取最差臨床指標計算急性生理和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ (APACHEⅡ評分)［5］，根據(jù)患者預后分為存活組和死亡組。

1.2 入選標準與排除標準 符合2001年美國危重病醫(yī)學會(SCCM)、美國胸科醫(yī)師學會 (ACCP)、歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會(ESICM)等［6］聯(lián)席會議對膿毒癥的診斷標準。排除既往有內(nèi)分泌疾病史 (糖尿病患者除外胰島素瘤及1型糖尿病者)、腫瘤史、免疫抑制劑應用史、近期糖皮質(zhì)激素使用史、妊娠及哺乳期患者。均經(jīng)本人或其直系親屬簽署知情同意書。

1.3 檢測指標及方法 入院24 h內(nèi)清晨空腹留取靜脈血，檢測血漿皮質(zhì)醇、降鈣素原 (PCT)、乳酸 (LAC)、血糖(GLU)、白細胞計數(shù) (WBC)、肌酐 (Cr)、血氧分壓(PaO2)、C反應蛋白 (CRP)、ACTH、TNF－α、IL－10、血小板計數(shù) (PLT)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理，計量資料正態(tài)分布以 ()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分析以M(QR)表示，采用u檢驗;相關(guān)性采用Spearman's相關(guān)性分析;危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析;繪制受試者工作特征 (ROC)曲線并計算曲線下面積。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥組與對照組觀察指標比較 膿毒癥組與對照組患者皮質(zhì)醇、LAC、GLU、WBC、Cr、CRP、ACTH、TNF － α、IL－10水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);兩組PCT、PaO2、PLT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 膿毒癥死亡組與存活組患者觀察指標比較 膿毒癥死亡組與存活組患者血漿皮質(zhì)醇、LAC、GLU水平及 PaO2、APACHEⅡ評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);兩組PCT、WBC、Cr、CRP、ACTH、TNF－α、IL－10、PLT比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表2)。

表1 膿毒癥組與對照組觀察指標比較 ()Table 1 Comparison of observation indicators between sepsis group and control group

表1 膿毒癥組與對照組觀察指標比較 ()Table 1 Comparison of observation indicators between sepsis group and control group

注:PCT=降鈣素原，LAC=乳酸，GLU=血糖，WBC=白細胞計數(shù)，Cr=肌酐，PaO2=血氧分壓，CRP=C反應蛋白，ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素，TNF－α=腫瘤壞死因子α，IL－10=白介素10;1 mm Hg=0.133 kPa

膿毒癥組 81 34±13 2.09±5.09 2.97±3.86 7.7±4.7 12±9 95±87 93±39 9.19±9.52 40±41 29±1 86±20 151±83對照癥組 40 16± 6 1.62±7.52 0.50±0.00 4.4±0.6 6±1 64± 7 95± 2 1.42±1.01 19±11 21±2 13± 6 135±18 t 值7.905 0.402 4.037 4.446 4.283 2.273 －0.300 5.139 3.269 4.443 －12.238 1.244 P值 0.000 0.689 0.000 0.000 0.000 0.025 0.764 0.000 0.001 0.000 0.000 0.216

表2 膿毒癥死亡組與存活組患者觀察指標比較 ()Table 2 Comparison of observation indicators between sepsis death group and survival group

表2 膿毒癥死亡組與存活組患者觀察指標比較 ()Table 2 Comparison of observation indicators between sepsis death group and survival group

注:APACHEⅡ=急性生理和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ;*為u值

存活組 67 32±13 2.28±1.53 2.07±1.98 7.0±4.1 12±9 68(48) 97±39 4.51(12.63))37±24 28±6 86±2 146± 76 16±7死亡組 14 44±17 1.07±1.07 7.69±4.58 11.4±8.6 12±6 65(62) 72±36 6.99(13.96)35±27 35±2 85±2 177±114 25±6 t(u)值 －3.135 0.782 －5.681 －3.238 0.341 400.500*2.234 227.000*0.285 －1.595 0.133 －1.235 －4.680 P值 0.002 0.436 0.000 0.002 0.734 0.593 0.028 0.532 0.777 0.119 0.895 0.220 0.000

2.3 膿毒癥患者血漿皮質(zhì)醇、ACTH水平與PCT、TNF－α、IL－10、APACHEⅡ評分相關(guān)性分析 Spearman's相關(guān)分析顯示，血漿皮質(zhì)醇水平與ACTH、PCT、TNF－α、APACHEⅡ評分均呈正相關(guān) (r值分別為0.403、0.186、0.403和0.360，P＜0.05)，與IL－10水平呈負相關(guān) (r=－0.375，P＜0.05)。血漿ACTH水平與TNF－α呈正相關(guān) (r=0.251，P＜0.05)，與IL－10水平呈負相關(guān) (r=－0.229，P＜0.05)，與PCT、APACHEⅡ評分無線性相關(guān)性 (r值分別為0.086和－0.064，P ＞0.05)。

2.4 膿毒癥患者預后影響因素的Logistic回歸分析 以死亡為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量，進行多元 Logistic回歸分析顯示，皮質(zhì)醇、APACHEⅡ評分、LAC、PaO2與膿毒癥患者預后有回歸關(guān)系 (見表3)。

表3 膿毒癥患者預后影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of prognostic factors in patients with sepsis

2.5 膿毒癥患者預后影響因素的ROC曲線分析 皮質(zhì)醇曲線下面積為 0.893，敏感性為 92.3%，特異性為 83.8%;APACHEⅡ曲線下面積為0.871，敏感性為100.0%，特異性為60.3%;LAC曲線下面積為0.936，敏感性為100.0%，特異性為83.8%;PaO2曲線下面積為0.238，敏感性為0.231，特異性為0.471(見表4、圖1)。

表4 膿毒癥患者預后影響因素的ROC曲線分析Table 4 ROC curve analysis of prognostic factors in patients with sepsis

3 討論

近年研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡在膿毒癥發(fā)生發(fā)展、靶器官功能紊亂、疾病轉(zhuǎn)歸中起著重要的調(diào)控作用，深入研究其調(diào)控機制有望開辟膿毒癥臨床干預新途徑［7－8］。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者腎上腺皮質(zhì)功能改變明顯［9］，皮質(zhì)激素對穩(wěn)定影響疾病進展的內(nèi)環(huán)境具有重要作用［10］。弄清炎性因子與神經(jīng)內(nèi)分泌之間的關(guān)系及相互作用機制可為膿毒癥早期診斷和治療提供幫助。

圖1 膿毒癥患者預后影響因素的ROC曲線Figure 1 ROC curve of prognostic factors in patients with sepsis

本研究結(jié)果顯示，膿毒癥早期即存在皮質(zhì)醇、ACTH水平升高，與其他學者研究結(jié)果相似［11－12］。這種感染后早期皮質(zhì)醇水平升高的現(xiàn)象可能涉及多種機制，炎性因子激活下丘腦－垂體－腎上腺 (HPA)軸［13］、持續(xù)應激和炎性刺激使激素分泌晝夜節(jié)律喪失及負反饋減弱等因素導致糖皮質(zhì)激素釋放增加;嚴重膿毒癥時肝功能受損，肝臟清除能力下降和皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白改變使游離皮質(zhì)醇清除減少［14－15］，同時炎性因子可使外周激素受體親和力降低，組織出現(xiàn)類固醇激素抵抗［16］等皮質(zhì)醇利用及清除下降的因素導致血皮質(zhì)醇蓄積;機體為對抗創(chuàng)傷、感染時發(fā)生的應激反應亦是皮質(zhì)醇增高的重要因素。本研究結(jié)果還顯示，膿毒癥患者早期 LAC、GLU、WBC、CRP和TNF－α等應激和炎癥指標升高明顯，而抑制炎癥反應的IL－10降低，符合機體在重癥感染時發(fā)生應激反應，表現(xiàn)為應激性高血糖、應激性神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌紊亂等反應，膿毒癥早期血皮質(zhì)醇升高，也符合應激性血漿皮質(zhì)醇水平升高的觀點［17］。對膿毒癥患者外周血中炎性因子IL－10和TNF－α的同步檢測發(fā)現(xiàn)，膿毒癥早期TNF－α較對照組明顯升高，IL－10較對照組明顯降低，提示膿毒癥早期是以全身炎癥反應綜合征 (SIRS)為主。Vermers等［18］發(fā)現(xiàn)危重病慢性階段ACTH降低，而皮質(zhì)醇仍持續(xù)升高，這種情況原因一直未明，本研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇與ACTH、PCT、TNF－α呈正相關(guān)，與IL－10呈負相關(guān)，而ACTH與炎性因子相關(guān)性較皮質(zhì)醇弱;提示炎性因子可以刺激腎上腺皮質(zhì)，而使皮質(zhì)醇水平升高不完全受ACTH調(diào)控，這與Vermers等［18］發(fā)現(xiàn)一致，此結(jié)論可以揭示炎性因子與皮質(zhì)醇之間的相互作用機制，對于發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者致病機制具有重要作用。

乳酸作為判斷膿毒癥患者預后的有效指標已被證實［19］，APACHEⅡ評分是公認的評估疾病嚴重狀態(tài)的有效且簡單的指標［20］，對于判斷預后具有較好效果［21］。對膿毒癥患者進行分析發(fā)現(xiàn)，死亡組血漿皮質(zhì)醇、LAC、GLU水平、APACHEⅡ評分明顯高于存活組，PaO2明顯低于存活組。Logistic回歸分析顯示，皮質(zhì)醇、APACHEⅡ評分、LAC、PaO2是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素，皮質(zhì)醇的ROC曲線下面積為0.893，APACHEⅡ評分為0.871，LAC為0.936，血漿皮質(zhì)醇對判斷膿毒癥患者預后具有較高的敏感性和特異性。

本研究表明，膿毒癥患者早期即存在較高水平的皮質(zhì)醇，且是膿毒癥患者預后的獨立危險因素，膿毒癥患者早期表現(xiàn)為高血漿皮質(zhì)醇、高TNF－α、低IL－10水平者預后差，血漿皮質(zhì)醇水平可以預測膿毒癥患者早期病情危重程度。血漿皮質(zhì)醇測定及時、方便、經(jīng)濟，不需反復采集血樣即可判斷病情危重程度，及時預測、發(fā)現(xiàn)相對腎上腺功能不全，預防并干預其發(fā)生，抑制劇烈炎性反應，可能阻斷疾病進一步加重，改善患者預后。膿毒癥患者的病情進展及預后的影響因素多而復雜，而本研究樣本量較小且并未進行動態(tài)追蹤，故大樣本多中心的研究將更具有說服力。

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