張?zhí)煲?，白雪?(吉林醫(yī)藥學(xué)院:.藥物化學(xué)教研室，.附屬醫(yī)院藥劑科，吉林 吉林 303)

充血性心力衰竭(CHF)是指由于多種原因引起的心臟收縮和舒張功能障礙、導(dǎo)致心臟泵血不足、從而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)和臨床綜合癥，是一種嚴(yán)重影響人類健康的心血管疾病。它作為臨床上較為常見的一種心血管急癥，死亡率仍然較高，長期以來被認(rèn)為是一種難以根治、死亡率居高的終生性疾病。研究資料顯示，心力衰竭診斷后兩年死亡率男性為37%，女性為33%［1］。CHF發(fā)生的生理病理機制是由于原發(fā)心肌舒縮功能障礙、心臟負(fù)荷過重等基本病因在各種不同誘因促發(fā)下使心肌的收縮性減弱，心肌舒張功能異常，心肌各部位舒縮活動不協(xié)調(diào)性而導(dǎo)致心力衰竭。還有一種理論認(rèn)為CHF的發(fā)生主要是心室結(jié)構(gòu)重塑的結(jié)果。以前，“強心藥”在心功能不全的治療中一直占有很重要的地位［2］，但隨著循證醫(yī)學(xué)研究的日趨成熟，CHF治療的概念也發(fā)生了根本性的變化，從經(jīng)典的“CHF常規(guī)治療”(強心、擴血管、利尿)轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧窠?jīng)內(nèi)分泌拮抗藥”的應(yīng)用［3］。新的治療采用醛固酮受體拮抗藥、β-受體阻滯藥的聯(lián)合應(yīng)用、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)、合并應(yīng)用或不用地高辛，使CHF總體治療水平得以提高［4］，以及中藥治療［5］和骨髓移植治療方法在臨床上都得到應(yīng)用，都取得了較好的療效。

1 洋地黃類強心劑

洋地黃是心力衰竭的第一個常用藥，目前仍然被列為心力衰竭的治療藥物。洋地黃類藥物可增加心肌的收縮力，興奮迷走神經(jīng)，延緩房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，使心率減慢，增加心排血量，降低左室舒張末壓力。洋地黃制劑中的地高辛是唯一被美國食品與藥品監(jiān)委會(FDA)確認(rèn)的不增加心衰患者死亡率的正性肌力藥物。研究結(jié)果顯示，地高辛［6］能夠改善癥狀和心功能，增強運動耐力，提高生活的質(zhì)量，降低心衰惡化的住院率但不影響總的病死率，它是正性肌力藥物中唯一的長期治療而不增加死亡率的藥物，并且有長期的療效。洋地黃類藥物雖然能增加心肌收縮力改善癥狀，但它對于病人預(yù)后及降低死亡率并沒有多大的影響［7］，尤其需要強調(diào)的是這種藥物的治療劑量和中毒劑量非常接近。洋地黃中毒最早表現(xiàn)就是消化道的癥狀，如惡心嘔吐等;第二類癥狀是心律失常，如早搏房顫等，如果得不到及時處理，病人就會有生命危險;第三類表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭暈乏力等，需要時刻警惕［8］。

2 非洋地黃類

非洋地黃類正性肌力藥物包括β-受體阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑和最近幾年來發(fā)現(xiàn)的鈣增敏劑。從作用機制上來看，非洋地黃類正性肌力作用藥物的有利點主要體現(xiàn)在血流動力學(xué)上:1)增強心肌的收縮力;2)改善心肌舒張功能;3)增加左心室每搏量、每分輸出量、心指數(shù);4)降低左心室舒張末期壓、左心房壓、肺靜脈壓、肺動脈壓和周圍靜脈壓;5)降低總外周血管阻力;6)加快心室率［9］。但目前已有一系列研究證明由于其長時間應(yīng)用所致藥物副作用過大，能夠加重心肌缺血、誘發(fā)心律失常，因此該類藥物只能于重癥心衰時臨時短期應(yīng)用。

2.1 β受體阻滯劑

由于β受體阻滯劑對心臟產(chǎn)生的負(fù)性肌力作用，一直被禁用于心力衰竭的治療。但近年來通過對CHF疾病的深入研究，認(rèn)識到心臟損傷的慢性進(jìn)展是由交感神經(jīng)系統(tǒng)的代償性刺激而引起的。應(yīng)用β受體阻滯劑治療輕中度心力衰竭患者可增加患者的左心室射血分?jǐn)?shù)，改善癥狀，減少總病死率，提高患者生存質(zhì)量，顯著降低CHF猝死發(fā)生率［10］，降低病死率和住院率，改善心功能［11］，使其在CHF中的療效得以肯定［12］。心力衰竭時應(yīng)用β受體阻滯劑注意應(yīng)從小的劑量開始，逐漸調(diào)整給藥劑量，堅持用藥不要突然中斷。不宜用于收縮功能障礙的急性左心功能衰竭，尤其是心臟大心率慢的患者。個體敏感性和耐受性差異較大的患者使用時也要小心謹(jǐn)慎，嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)。β受體阻滯劑的應(yīng)用是CHF藥物治療的一次大的革命，證明β受體阻滯劑在治療CHF方面具有一定的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景。

2.2 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑的作用機制是抑制磷酸二酯酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP降解受阻，cAMP濃度升高，從而使細(xì)胞膜上的蛋白激酶活性升高，心肌收縮量增加，改善肺通氣和換氣，改善呼吸順應(yīng)性和加強通氣量［13-14］，抑制血小板聚集［15］。應(yīng)用小劑量的磷酸二酯酶抑制藥使其對心力衰竭病人的血流動力學(xué)有較小的改善，可能使其對心力衰竭病人死亡率的不利影響降低到很小的程度?，F(xiàn)在已知的磷酸二酯酶抑制劑家族有5種亞型［16］，其中Ⅲ型主要分布在心肌和血管平滑肌中，在中性細(xì)胞和血小板中也有分布，此為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑的心血管和心血管以外作用及不良反應(yīng)基礎(chǔ)。米力農(nóng)屬于磷酸二酯酶抑制藥，通過抑制磷酸二酯酶，減少環(huán)磷腺苷的分解，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷升高，與多巴酚丁胺產(chǎn)生的血流動力學(xué)效果相類似，都可以增加心排血量并且降低左心室的充盈壓。但對于低充盈壓患者可能引起低血壓，此時不適宜大劑量推注，可采用靜脈滴注。米力農(nóng)通過腎臟代謝，腎衰竭患者應(yīng)減量。米力農(nóng)的不良反應(yīng)為低血壓及心率失常。研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)引起的心率失常主要為室性早搏和非持續(xù)性室性心動過速，室上性心率失常發(fā)生率較低，且室性心率失常持續(xù)時間一般較短，常無需抗心率失常藥物治療。

2.3 鈣離子增敏劑

鈣離子增敏劑是近年來新的正性肌力藥物，其代表藥物是左西孟旦，具有獨特的雙重作用模式，現(xiàn)有的臨床研究均證實左西孟旦可明顯改善失代償性心力衰竭患者的臨床癥狀，且不增加心肌耗氧，縮短重癥監(jiān)護(hù)時間，能被患者耐受。但對于心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后卻得出了不同的結(jié)果。左西孟旦直接結(jié)合在心肌肌鈣蛋白C的末端區(qū)域，從而使心肌肌鈣蛋白C在鈣離子存在的條件下穩(wěn)定的促進(jìn)心肌收縮的構(gòu)象，增加心肌收縮力［17-18］。左西孟旦還可開放血管平滑肌細(xì)胞膜以及線粒體膜上ATP敏感性鉀離子通道，引起血管擴張，使肺動脈壓、總外周血管阻力下降，從而降低心臟前、后負(fù)荷，降低細(xì)胞因子的含量以此預(yù)防心肌細(xì)胞的重構(gòu)［19-20］。因此，左西孟旦有望成為心力衰竭正性肌力藥支持治療的一個重要組成的部分。頭痛、低血壓是常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率是2%～9%，常發(fā)生在大劑量應(yīng)用時;其他的不良反應(yīng)有心動過速、血細(xì)胞比容、血紅蛋白及血鉀降低。

3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來的一類應(yīng)用最廣的抗高血壓藥和抗CHF藥。所有因左心室收縮功能障礙伴左室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者需要長期應(yīng)用ACEI，除非有禁忌癥或不能耐受ACEI。它已經(jīng)成為治療CHF的基石。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是人體調(diào)節(jié)血壓的重要內(nèi)分泌系統(tǒng)，ACEI對RAAS的持續(xù)抑制可以改善左心室功能，還可以延緩血管壁和心室壁肥厚。ACEI也可改善心臟血管的重構(gòu)，可用于舒張性CHF，能延緩心室重塑，包括無癥狀心力衰竭患者，它已成為治療CHF和預(yù)防其繼續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)藥物和首選藥物。ACEI的副作用有低血壓、腎功能一過性惡化、高血鉀及干咳。

4 醛固酮受體拮抗劑

CHF時，腎上腺皮質(zhì)激素分泌大量的醛固酮，大量的醛固酮對心室壁肥厚及心肌的纖維化、重構(gòu)起重要的作用，且可導(dǎo)致水鈉潴留，為CHF的發(fā)生及惡化的重要體液因素。醛固酮逃逸現(xiàn)象在慢性CHF中普遍存在，故CHF患者聯(lián)合ACEI及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑抵抗醛固酮的作用很有必要。目前常用的醛固酮受體拮抗劑主要為安體舒通，但是由于其非選擇性，可以引起精神紊亂及男性乳房女性化等副作用而受到一定的限制。醛固酮受體拮抗劑已成為常規(guī)用藥，成為繼ACEI類后的第二種已證明能降低病死率的藥物。

5 結(jié)語

CHF雖然是一種病死率很高的疾病，為各種致病因素作用致心臟功能障礙的終末階段。但隨著對其致病機理認(rèn)識的不斷深入，治療方法的不斷改進(jìn)，也取得了很大的實效［21］。綜上所述，目前用于治療CHF的各種類型藥物，各有自己的優(yōu)點和缺點。但對于不同個體的不同情況，不能生搬硬套，臨床上側(cè)重各種藥物之間協(xié)調(diào)應(yīng)用，聯(lián)合用藥能夠更好的治療CHF，且新型藥物的開發(fā)也始終在進(jìn)行，新的技術(shù)如借助蛋白質(zhì)組學(xué)等對藥物進(jìn)行篩選。相信隨著新型藥物的不斷開發(fā)和大規(guī)模的臨床研究，對CHF的治療會更加的合理和有效。

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