張百紅，岳紅云

人類癌癥研究的困惑之一是腫瘤的細(xì)胞起源問題。傳統(tǒng)的細(xì)胞理論認(rèn)為腫瘤起源于一個(gè)單細(xì)胞遺傳和表觀遺傳變化的累積。一旦最初的變化發(fā)生，腫瘤啟動(dòng)并經(jīng)過一系列累積變化最終發(fā)展為侵襲性表型［1］。然而，更多的研究似乎傾向于腫瘤起源于多細(xì)胞。多細(xì)胞即一組細(xì)胞，這些細(xì)胞相互影響加速細(xì)胞轉(zhuǎn)化并最終形成腫瘤。本文理論探討腫瘤的多細(xì)胞起源，為人類最終攻克癌癥提供新的治療策略。

1 腫瘤起源于多細(xì)胞

一個(gè)細(xì)胞的特性和行為可能影響到另一個(gè)細(xì)胞。一個(gè)正常細(xì)胞在轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞的過程中，這個(gè)細(xì)胞可能引起其他細(xì)胞也轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。

1.1 單細(xì)胞之間相互影響 研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞之間通過多種方式發(fā)生影響。著名的“接觸抑制”現(xiàn)象在1954年被發(fā)現(xiàn)，成為正常細(xì)胞與惡性細(xì)胞的重要行為區(qū)別，也是細(xì)胞之間相互影響的最直接證據(jù)。旁觀者效應(yīng)(bystander effect)指未接受刺激的周圍鄰近細(xì)胞發(fā)生與接受刺激細(xì)胞同樣的變化［2］。這一現(xiàn)象首先在自殺基因治療中發(fā)現(xiàn)。在轉(zhuǎn)導(dǎo)了自殺基因的腫瘤細(xì)胞死亡后，還可引起鄰近腫瘤細(xì)胞的死亡。旁觀者細(xì)胞可能是鄰近細(xì)胞，也可能是遠(yuǎn)處器官。新近提出的“細(xì)胞擠出”(cell extrusion)概念更是細(xì)胞間相互影響的結(jié)果。如果一個(gè)上皮細(xì)胞層要保持其結(jié)構(gòu)并為機(jī)體提供一個(gè)屏障，它就需要在正在分裂的細(xì)胞數(shù)量與正在死亡的細(xì)胞數(shù)量之間維持平衡［3］。有學(xué)者研究了上皮細(xì)胞單層，發(fā)現(xiàn)上皮在高度擁擠的區(qū)域會(huì)將活細(xì)胞而不是正在死亡的細(xì)胞擠出去，而被擠出去的細(xì)胞會(huì)因?yàn)榇婊钜蜃拥氖Щ疃劳觥Ｒ虼?，“?xì)胞擠出”可能用來消除過剩的細(xì)胞而抑制腫瘤生長(zhǎng)，但在腫瘤細(xì)胞中，“擠出”的細(xì)胞也可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移［4］。活細(xì)胞擠出可限制細(xì)胞密度和控制上皮細(xì)胞數(shù)量［5］。

1.2 細(xì)胞間相互影響的機(jī)制 接觸抑制在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)錄因子FOXM1通過下調(diào)細(xì)胞周期素A和Polo樣激酶來調(diào)控接觸抑制［6］。研究發(fā)現(xiàn)，接觸抑制是機(jī)體內(nèi)相互作用和限制的結(jié)果，而非單獨(dú)的表面接觸［7］。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路聯(lián)系著細(xì)胞之間的活動(dòng)。細(xì)胞間黏附分子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路也可調(diào)節(jié)接觸抑制［8］。鄰近細(xì)胞接受到死亡細(xì)胞的信號(hào)，如釋放入細(xì)胞外微環(huán)境的可溶性因子或通過縫隙連接(gap junction)進(jìn)行細(xì)胞間信息傳遞的調(diào)節(jié)因子，間接誘導(dǎo)旁觀者效應(yīng)［9］。連接蛋白43和凋亡蛋白Bax相互作用通過縫隙連接通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡［10］。全身因素如炎癥［11］、免疫［2］、代謝［12］均能影響細(xì)胞之間的相互作用。新近發(fā)現(xiàn)，小GTP酶Rab11可以控制一組細(xì)胞的Rac水平，導(dǎo)致黏附的多細(xì)胞移動(dòng)結(jié)構(gòu)中單細(xì)胞的有序組織［13］。

2 多細(xì)胞具有異質(zhì)性

2.1 腫瘤中存在遺傳和表觀遺傳不同的多細(xì)胞越來越多的證據(jù)顯示，同一細(xì)胞內(nèi)可能有不同基因組改變的細(xì)胞存在［14］。腫瘤異質(zhì)性來源于細(xì)胞遺傳和表觀遺傳的差異［15］。如果腫瘤來源于單細(xì)胞，那么形成的細(xì)胞亞群(subpopulation)可能是遺傳和表觀遺傳相同的單克隆，其后裔細(xì)胞不會(huì)出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性。

與腫瘤異質(zhì)性在腫瘤生長(zhǎng)到一定時(shí)間后才出現(xiàn)的理論相反，另一學(xué)說認(rèn)為腫瘤的異質(zhì)性在腫瘤剛形成時(shí)即已發(fā)生，即腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(cancer stem cell，CSCs)。腫瘤中亞克隆(subclones)的維持可能來源于不同CSCs(即CSCs的異質(zhì)性)的自我更新和復(fù)制［16］。腫瘤內(nèi)細(xì)胞異質(zhì)性是克隆選擇的基礎(chǔ)［17］，也是形成細(xì)胞亞群的源泉。

2.2 腫瘤內(nèi)有不同表型的細(xì)胞亞群 腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)具有不同表型的亞群，有的亞群有較快的生長(zhǎng)速度，有的具有更強(qiáng)的侵襲性，有的具有更高的轉(zhuǎn)移潛力，有的具有更好的免疫原性以逃避人體的免疫抑制。這些不同的生物學(xué)特性可能是突變累積所獲得，也可能是腫瘤多細(xì)胞起源的結(jié)果。腫瘤異質(zhì)性是腫瘤治療失敗的關(guān)鍵。Sottoriva等［18］發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤中存在多細(xì)胞系。在同一瘤體內(nèi)，可以見到不同的細(xì)胞亞群。在腫瘤早期的亞群細(xì)胞中有EGFR和CDKN2A/B/p14ARF拷貝數(shù)異常，而當(dāng)腫瘤進(jìn)展的后期則有PDGFRA和PTEN的突變。

3 多細(xì)胞之間“相互對(duì)話”，形成獨(dú)立的組織或器官

在單細(xì)胞水平，細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏連和交流由細(xì)胞間多種復(fù)雜的連接來調(diào)節(jié)，包括橋粒、縫隙連接等［19］。這使不同的單細(xì)胞具有共同或相似的生物學(xué)特性和行為。研究發(fā)現(xiàn)，一組細(xì)胞移動(dòng)通過細(xì)胞接觸顯示相同的細(xì)胞行為并依賴相同的信號(hào)傳導(dǎo)通路，就像單個(gè)細(xì)胞一樣。這種接觸依賴于E-鈣黏素、Wnt-PCP 通路和 Rac1［20］。

腫瘤已不單是突變的癌細(xì)胞，更像一個(gè)多種細(xì)胞類型和成分組成的新器官，與其所處的微環(huán)境構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的“社會(huì)”。在“腫瘤社會(huì)”里，腫瘤細(xì)胞與其周圍“正?！奔?xì)胞保持著相互斗爭(zhēng)、相互利用、相互改造的關(guān)系。人們正嘗試?yán)斫饽[瘤細(xì)胞與其微環(huán)境間相互作用的“語言密碼”，最終阻斷其相互作用的“對(duì)話”［21］。多細(xì)胞之間的相互“對(duì)話”，使腫瘤成為一個(gè)具有遺傳、代謝、繁殖、進(jìn)化和意識(shí)特征的生命整體，或許還具有感知、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、情感等自由意志［22］。

4 腫瘤轉(zhuǎn)移可能是不同部位細(xì)胞影響的結(jié)果

4.1 轉(zhuǎn)移的克隆起源 不同部位的轉(zhuǎn)移瘤起源于不同單個(gè)細(xì)胞的增殖。最近研究發(fā)現(xiàn)，宿主遺傳背景可能影響轉(zhuǎn)移潛能，也即宿主本身的遺傳特質(zhì)是轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要決定因素。在多細(xì)胞克隆腫瘤中，具有轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞克隆與局部器官微環(huán)境相互作用，決定了轉(zhuǎn)移靶向性選擇和轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)。另外，腫瘤中不同的細(xì)胞亞群總是可以不斷變異，建立在特定環(huán)境中生存的能力，或轉(zhuǎn)移到其他的器官獲得更多生存空間。新近研究發(fā)現(xiàn)，連接蛋白43和26可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［23］。

4.2 不同部位細(xì)胞相互影響導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移 研究者推測(cè)，腫瘤遺傳特質(zhì)中包含有兩個(gè)或多個(gè)相互糾纏的細(xì)胞，即一個(gè)細(xì)胞狀態(tài)變化，生物系統(tǒng)中有相同來源或遺傳特質(zhì)的另一細(xì)胞即刻發(fā)生相應(yīng)的狀態(tài)變化。這與經(jīng)典的腫瘤轉(zhuǎn)移克隆選擇理論不同。當(dāng)一個(gè)組織或器官的局部細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，其他部位的細(xì)胞也同時(shí)轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞并失控復(fù)制，形成“轉(zhuǎn)移瘤”。

Tamulis等［24］發(fā)現(xiàn)了由兩個(gè)原細(xì)胞(protocell)組成的系統(tǒng)中量子糾纏(quantum entanglement)現(xiàn)象。一個(gè)原細(xì)胞發(fā)生量子糾纏光合轉(zhuǎn)換時(shí)，鄰近的細(xì)胞也出現(xiàn)光合轉(zhuǎn)換。有絲分裂異常引起的基因組不穩(wěn)定是腫瘤發(fā)生的主要原因而非結(jié)果。Hameroff等［25］認(rèn)為正常鏡像樣的有絲分裂通過由微管為基礎(chǔ)的中心粒和有絲分裂紡錘體中的量子糾纏和量子黏附來組織。量子黏附和(或)量子糾纏損傷可能引起染色體分配異常、異常分化和失控復(fù)制，最終形成腫瘤。多細(xì)胞中量子糾纏現(xiàn)象的存在提示可能有細(xì)胞糾纏(cell entanglement)，如果真是這樣，將徹底顛覆傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)移理論。

綜上所述，單細(xì)胞的高度相關(guān)性是維持單細(xì)胞存在的必要條件［26］。雖然單細(xì)胞測(cè)序方法可以為腫瘤進(jìn)化機(jī)制研究提供新的方法［27］，但并不能真正揭開腫瘤起源之謎，因?yàn)槟[瘤起源于多細(xì)胞。細(xì)胞之間通過“細(xì)胞擠出”等方式相互影響，相互影響的結(jié)果是一組細(xì)胞可能同時(shí)轉(zhuǎn)移為癌細(xì)胞，形成多細(xì)胞亞群構(gòu)成的異質(zhì)性腫瘤，并通過多細(xì)胞之間的相互“對(duì)話”形成獨(dú)立的組織或器官。筆者推測(cè)，腫瘤遺傳特質(zhì)中包含有兩個(gè)或多個(gè)相互糾纏的細(xì)胞，細(xì)胞糾纏可能是腫瘤轉(zhuǎn)移的根源，也間接提示腫瘤的多細(xì)胞起源。

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