王 菲，王允野 (吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬465醫(yī)院消化二科，吉林 吉林 132013)

脂肪肝(Fatty liver)為常見疾病，是指由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪(主要是甘油三酯)過度沉積的臨床病理綜合征。多合并高脂血癥、肥胖、糖尿病等代謝性疾病，分為酒精性脂肪性肝炎(alcoholic fatty liver)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic fatty liver，NAFLD)。隨著生活水平的改善和生活方式的改變，該病發(fā)病率日趨升高，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率高達(dá)10%左右，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，威脅現(xiàn)代人的健康。近年來有很多文獻(xiàn)報(bào)道脂肪肝與膽囊疾病(膽囊結(jié)石、膽囊息肉)有密切關(guān)系，本文就上述問題綜合分析如下。

1 脂肪肝合并膽囊結(jié)石

早在2002年Buchner等［1］分析了1990至1993年間全美退伍軍人的住院資料，就肝病與膽囊結(jié)石關(guān)系問題進(jìn)行了大樣本調(diào)查分析，其中各種原因引起的肝病患者38 459例，非肝病對照組69 336例。研究表明普通人群中膽囊結(jié)石發(fā)病率為5.2%，而肝病患者中膽囊結(jié)石發(fā)病率為7.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究中將受檢對象分為脂肪肝組和非脂肪肝組，從統(tǒng)計(jì)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)脂肪肝組患膽囊結(jié)石的發(fā)病率比非脂肪肝組高(P＜0.01)，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中酒精性脂肪性肝炎合并膽囊結(jié)石發(fā)病率9.1%。國內(nèi)有報(bào)道脂肪肝合并膽囊結(jié)石的發(fā)病率為12.62%，非脂肪肝人群合并膽囊結(jié)石的發(fā)病率為9.2%，兩組發(fā)病率有顯著性差異［2］。非酒精性脂肪肝合并膽囊結(jié)石的發(fā)病率為21.9%，健康對照組膽囊結(jié)石發(fā)病率為10.9%［3］。

肝臟是脂肪合成運(yùn)轉(zhuǎn)及利用的主要器官而不是儲備的場所，當(dāng)儲存脂肪動員過多，或食物脂肪及糖的供應(yīng)過多，肝內(nèi)脂肪的合成超過了作為運(yùn)轉(zhuǎn)工具的脂蛋白合成，即肝內(nèi)脂肪的合成與運(yùn)轉(zhuǎn)平衡失調(diào)，就可使肝內(nèi)脂肪堆積而形成脂肪肝［4］。研究表明，非酒精性脂肪性肝炎組膽囊結(jié)石的患病率顯著高于酒精性脂肪肝組。其原因考慮由于非酒精性脂肪性肝炎病因與2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗等相關(guān)疾病有關(guān)［5］。同時(shí)有資料顯示，肥胖、糖尿病等危險(xiǎn)因素與膽囊結(jié)石也有密切關(guān)系，二者之間有共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素，故非酒精性脂肪性肝炎合并膽囊結(jié)石發(fā)病率較高［6］。

年齡越大，膽囊結(jié)石、息肉發(fā)生率會越高。成年女性膽囊結(jié)石發(fā)生率較男性高，這是由于女性雌激素可改變膽囊正?；顒?，使膽囊排空收縮力比男性差，還可影響膽汁成分，有輕度淤膽作用。在脂肪肝患者中，男性患病率顯著高于女性，而男性合并膽囊結(jié)石的比率卻明顯低于女性。究其原因考慮女性脂肪肝多合并有其他代謝性疾病，如肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病。另外，女性在更年期及絕經(jīng)后，雌激素水平降低，導(dǎo)致脂類代謝紊亂，都可成為脂肪肝和膽囊結(jié)石發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而使膽囊結(jié)石的患病率明顯高于男性。

膽囊結(jié)石主要分為膽固醇結(jié)石或以膽固醇為主的混合性結(jié)石和膽色素結(jié)石。西方國家大約80%～90%的膽囊結(jié)石為膽固醇或混合性結(jié)石，只有10%～20%為膽色素結(jié)石［7］。任何影響膽固醇與膽汁酸濃度比例改變或膽汁瘀滯的因素都能導(dǎo)致結(jié)石形成［8］。脂肪肝引起膽結(jié)石患病率增多，可能與脂質(zhì)代謝的異常及肝臟的功能狀態(tài)有關(guān)［9-10］。正常情況下，肝攝取血中游離脂肪酸，合成甘油三酯及少量膽固醇和磷脂，甘油三酯與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白進(jìn)入血中。脂類攝入過量，超過血液清除能力，如肥胖、過度飲酒、內(nèi)分泌失調(diào)等原因?qū)е赂沃|(zhì)代謝異常，中性脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)聚集，形成脂肪肝。在正常膽汁中，膽固醇之所以保持溶解狀態(tài)，是因?yàn)槟懼杏凶銐蛄康哪懼猁}和卵磷脂存在的緣故，而脂肪肝患者缺乏膽堿和不飽和脂肪酸，磷脂在肝內(nèi)合成減少，膽固醇升高，使膽汁中的膽鹽、磷脂、膽固醇三者比例失調(diào)，膽固醇在膽汁中析出而形成膽囊結(jié)石［8］。由于中性脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，肝細(xì)胞功能受到影響，不能產(chǎn)生足夠的膽汁酸，也是促使結(jié)石形成的原因。因此，脂肪肝患者改變了他們原有膽汁的理化狀態(tài)，而這種理化狀態(tài)的改變正是膽囊結(jié)石形成的主要因素之一。脂肪肝合并膽囊結(jié)石主要為膽固醇性結(jié)石或以膽固醇為主的混合性結(jié)石。

另外長期飲酒引起體內(nèi)代謝紊亂，乙醇可抑制大腦高級功能，使神經(jīng)中樞及調(diào)節(jié)膽囊活動的神經(jīng)受到慢性抑制，膽汁排出受限，膽汁瘀滯也易于沉淀析出并形成結(jié)石，這也是酒精性脂肪肝膽囊結(jié)石發(fā)病率較普通人群升高的原因。非酒精性脂肪肝患者多為高脂肪飲食或體內(nèi)脂肪動員不足，膽汁中形成結(jié)石的原料——膽固醇增加，沉淀析出結(jié)石增多［11］。

糖尿病病人合并脂肪肝、膽囊結(jié)石多見［12］，有資料統(tǒng)計(jì)［13］糖尿病患者膽囊結(jié)石的患病率為29%，非糖尿病患者只有11%。原因考慮正常人的脂肪代謝處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而糖尿病病人存在胰島素抵抗［14］，胰島素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用減弱使血中游離脂肪酸增加，肝細(xì)胞對游離脂肪酸的攝取和甘油三酯合成增多，另外增多的游離脂肪酸導(dǎo)致高胰島素血癥。胰島素又促進(jìn)脂肪合成，抑制其分解，進(jìn)一步引起血脂升高，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積及肝細(xì)胞變性、腫大，形成脂肪肝。2型糖尿病患者常存在高胰島素血癥和胰島素作用不足，胰島素可刺激肝臟中膽固醇的合成，促使乙酰輔酶A羧化酶、磷酸甘油酰基轉(zhuǎn)移酶合成加快，繼而造成肝內(nèi)甘油三酯、膽固醇的合成增加，膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為膽汁酸和磷酸，與膽固醇一起排泄至膽汁中，也可能是糖尿病患者膽囊結(jié)石形成的原因之一［15］。另外，糖尿病患者多伴有的自主神經(jīng)病變使膽囊收縮不良，而高脂血癥亦可出現(xiàn)膽囊收縮功能降低，從而更易使膽囊排泄分泌減少造成膽固醇結(jié)晶析出成結(jié)石［16］。

有文獻(xiàn)報(bào)道，脂肪肝并發(fā)膽囊結(jié)石后，膽囊結(jié)石可以促進(jìn)和加強(qiáng)脂肪肝的炎性改變，加強(qiáng)肝臟的損害程度，病情加重。其原因考慮與髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(TREM)表達(dá)有關(guān)，TREM是一種新型免疫球蛋白超家族炎癥激發(fā)受體，包括TREM-1、TREM-2兩個(gè)激活受體，TREM-1在炎癥反應(yīng)的觸發(fā)和放大的過程中起重要作用，而TREM-2則具有對抗炎癥反應(yīng)的作用。膽囊結(jié)石患者TREM-1表達(dá)增強(qiáng)，TREM-2表達(dá)減弱，導(dǎo)致脂肪肝炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，加重?fù)p害［17-18］。

2 脂肪肝合并膽囊息肉

膽囊息肉泛指向膽囊腔內(nèi)突出或隆起的病變，可以是球形或半球形，有蒂或無蒂，多為良性，病理上分為:①腫瘤性息肉;②非腫瘤性息肉，如膽固醇息肉、炎性息肉、腺肌增生。膽固醇息肉是膽囊黏膜面的膽固醇結(jié)晶沉積;炎性息肉是膽囊黏膜的增生，直徑多＜1.0 cm;腺肌增生是膽囊壁的增生性改變，為良性經(jīng)過［7］。膽囊息肉多無癥狀，85%以上的患者都是在例行體檢中發(fā)現(xiàn)的。聲像圖上炎性息肉與膽固醇息肉很相似，50%膽囊息肉為膽固醇息肉。研究顯示膽囊息肉人群中脂肪肝、總膽固醇升高的發(fā)生率明顯高于無膽囊息肉人群，而脂肪肝人群中，膽囊息肉發(fā)病率也明顯高于普通人群［19］。有報(bào)道稱脂肪肝合并膽囊息肉病例中，息肉直徑均＜1.0 cm，考慮為膽固醇息肉及炎性息肉，且以膽固醇息肉為主。

膽固醇沉著是膽囊息肉的重要病因。如果膽固醇濃度升高或膽汁酸、卵磷脂濃度相對不足，膽囊內(nèi)膽固醇呈過飽和狀態(tài)，膽固醇沉著于膽囊黏膜固有膜的巨噬細(xì)胞內(nèi)，逐步向黏膜表面突起，促使黏膜上皮增生、羅-阿氏竇增多及肌層增厚而形成息肉。長期飲酒導(dǎo)致膽固醇沉積在膽囊黏膜則易形成息肉。膽汁長期瘀滯易誘發(fā)膽囊炎，炎癥刺激又會在膽囊黏膜上形成膽囊炎息肉。隨著年齡增長，體內(nèi)包括脂類代謝在內(nèi)的各方面代謝逐漸出現(xiàn)紊亂，胃腸激素胰多肽隨年齡增長分泌增多，其抑制膽汁分泌和膽囊收縮功能，影響膽汁排空而誘發(fā)結(jié)石、息肉。年齡越大，膽囊結(jié)石、息肉發(fā)生率會越高。

膽囊炎、膽囊結(jié)石肝臟疾病發(fā)病率較正常人明顯升高，有資料顯示［20］，膽囊炎、膽囊結(jié)石組肝臟改變發(fā)生率為58.67%，無膽囊炎、膽囊結(jié)石組肝臟改變發(fā)生率僅為1.28%。其發(fā)病機(jī)制可能與膽汁成分異常改變、膽道動力學(xué)改變以及膽囊結(jié)石的相互作用有關(guān)。細(xì)小膽囊結(jié)石較易通過膽囊管進(jìn)入膽總管，再經(jīng)過膽總管排入十二指腸，雖然未引起膽道梗阻，但在其自然排石過程中，可引起Oddis括約肌痙攣、十二指腸乳頭炎、水腫等反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致膽汁引流不暢，甚至膽汁淤積，進(jìn)而引起肝內(nèi)膽管炎及其周圍炎，引起肝組織匯管區(qū)、肝竇和中央靜脈明顯的纖維組織增生，并累及肝細(xì)胞等可出現(xiàn)肝組織一系列病理改變。

綜上所述，脂肪肝與膽囊疾病有一定相關(guān)性，脂肪肝易并發(fā)膽囊結(jié)石及膽囊息肉，且發(fā)病率與年齡相關(guān)，年齡越大，發(fā)病率越高。膽囊炎、膽囊結(jié)石患者肝臟疾病發(fā)病率也較正常人群高。膽囊結(jié)石易引發(fā)慢性膽囊炎，結(jié)石可形成梗阻，合并感染可引起急性化膿性膽囊炎，導(dǎo)致各種急腹癥發(fā)生，部分還會誘發(fā)膽囊癌。膽囊息肉可誘發(fā)結(jié)石，亦可發(fā)展為膽囊癌。因此要積極預(yù)防和治療脂肪肝，以降低膽囊結(jié)石和膽囊息肉發(fā)生率。去除引起脂肪肝的一切危險(xiǎn)因素，要調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，改變暴飲暴食的不良習(xí)慣，少食高糖、高脂飲食，多吃蔬菜和水果，多做活動和體育鍛煉，避免脂肪肝的發(fā)生，降低膽囊結(jié)石的患病率，提高人們的健康水平。同時(shí)通過對脂肪肝膽囊結(jié)石的觀察和分析，對膽囊結(jié)石成因的研究將有進(jìn)一步的幫助。由于超聲檢查能對脂肪肝及膽囊結(jié)石早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防，并可預(yù)測療效，且無痛、無創(chuàng)、無禁忌證、可重復(fù)檢查，應(yīng)列為臨床首選檢查方法。

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