王 琰，夏文美，張 云，張 靖 (.吉林醫(yī)藥學院公共衛(wèi)生學院，吉林 吉林 0;.四川大學華西臨床醫(yī)學院急診科，四川 成都 64004;.丁香園醫(yī)學專業(yè)網(wǎng)站，浙江 杭州 005)

隨著墨西哥暴發(fā)“人感染豬流感”在全球范圍內(nèi)流行［1-2］，截至2010年1月10日，中國內(nèi)地已有124 764例甲型H1N1流感確診病例，其中744例死亡［3］。為有效應(yīng)對此次甲型H1N1流感大流行，中國首都北京于2009年9月21日啟動了甲型H1N1流感疫苗接種工作［4-6］，截至2010年2月1日24時，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局累計完成批簽發(fā)575批次10 809.8萬人份。全國31個省(區(qū)、市)、新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團累計簽收疫苗9 151萬人份，累計完成接種7 300萬人［7］。各地相繼有不良事件甚至死亡事件的報道［8-10］。為了進一步了解中國生產(chǎn)疫苗的安全性，在基本完成第二批次接種的基礎(chǔ)上，與丁香園網(wǎng)站(丁香園網(wǎng)站www.dxy.cn是一個醫(yī)學生命科學的專業(yè)網(wǎng)站，其會員包括一大部分一線的衛(wèi)生服務(wù)人員，每天的上線人數(shù)達到數(shù)十萬)合作，我們設(shè)計并實施了此次關(guān)于接種甲型H1N1流感疫苗的流行病學調(diào)查，沒有任何獎勵措施，在完全自愿的基礎(chǔ)上填寫調(diào)查表，回收數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

1 研究方法

1.1 調(diào)查問卷設(shè)計

根據(jù)疫苗說明書的相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合各國疫苗不良事件報道系統(tǒng)所報告的不良反應(yīng)事件，制作匿名問卷調(diào)查表，該表一共分為3個部分，第一部分為對象的一般情況:包括性別、年齡、職業(yè)、接種時間、是否免費接種、是否自愿接種及是否詳細閱讀或被告知相關(guān)注意事項及說明，是否有說明書上所列舉的接種禁忌癥等;第二部分為接種所致的不良反應(yīng)，包括局部不良反應(yīng)、全身不良反應(yīng)及嚴重不良反應(yīng)事件;第三部分為接種后對普通感冒及甲流的保護情況，主要包括出現(xiàn)感冒癥狀、確診甲流、疑似病例、出現(xiàn)實驗室檢查異常、胸部X線檢查異常的發(fā)生在接種后的時間、持續(xù)時間及轉(zhuǎn)歸情況。調(diào)查表經(jīng)過修改為網(wǎng)絡(luò)語言后，上掛丁香園首頁調(diào)查中心，經(jīng)過7 d的預(yù)調(diào)查，反饋了部分調(diào)查表設(shè)計的不足，經(jīng)過及時修改，作為最終合格調(diào)查表。

1.2 調(diào)查方法

為了增強調(diào)查的真實性，參與調(diào)查者無任何獎勵措施，為完全自愿。于2009年11月20日正式上首頁，于12月30日下線，共40 d，點擊人數(shù)達到9 000余次，參與調(diào)查者近900人，其中有一些不合格的結(jié)果在導(dǎo)出數(shù)據(jù)后被刪除，最終確認調(diào)查樣本數(shù)為867份。

1.3 統(tǒng)計方法

采用Microsoft Excel 2003及SPSS13.0軟件對資料進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收回867份有效的調(diào)查數(shù)據(jù)，其中男性占60.2%(n=522)，女性占39.8%(n=345)，年齡小于等于30歲占57.7%(n=500)，30歲至39歲的占32.2%(n=279)，40歲至49歲的占9.4%(n=82)，大于50歲占0.7%(n=6);其中醫(yī)生占70.8%(n=614)，護士、學生、教師、國家公務(wù)員及其他類人員分別占23.1%(n=200)、4.6%(n=40)、0.7%(n=6)，0.2%(n=2)和0.6%(n=5)。94.6%(n=820)為自愿接種，94.3%(n=818)為免費接種，有85.1%(n=738)在接種之前詳細閱讀或被告知疫苗的相關(guān)注意事項及說明，所有參與者均接受一次上臂三角肌肌內(nèi)注射。

接種后24 h之內(nèi)接種調(diào)查者占2%(n=14)，1～7 d接受調(diào)查者占17%(n=151)，8～14 d占24%(n=210)，15～30 d占44%(n=378)，大于30 d占13%(n=114)，最長時間為接種后103 d。

2.2 接種禁忌證

按照說明書所示，有10.4%(n=90)的有接種禁忌癥，其中包括對清蛋白過敏4例、感冒15例、發(fā)熱4例、急性疾病3例、嚴重慢性疾病2例、未控制的癲癇2例、神經(jīng)系統(tǒng)疾病2例、格林巴利綜合征2例、對硫酸慶大過敏1例、孕婦3例、哺乳期婦女4例等。

2.3 不良反應(yīng)

接種后共有425人(49.01%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，有219人(25.3%)累積出現(xiàn)293次局部不良反應(yīng)，其中注射部位出現(xiàn)疼痛163例(18.8%)，紅腫45例(5.2%)，硬結(jié)36例(4.2%)，瘙癢27例(3.1%)，皮疹5例(0.6%)，淤斑6例(0.7%)，水皰5例(0.6%)，糜爛、發(fā)熱感、麻木各2例(0.2%)。

323人(37.1%)累積出現(xiàn)812次全身不良反應(yīng)，占前10位的分別是疲勞乏力17.4%(n=151)，頭暈12.5%(n=108)，頭痛7.6%(n=66)，咽喉疼痛7.5%(n=65)，鼻塞6.7%(n=58)，肌肉疼痛6.5%(n=56)，口干5.9%(n=51)，發(fā)熱5.0%(n=43)，咳嗽4.6%(n=40)，惡心3.3%(n=29)。同時有過敏性休克2例、格林巴利綜合征3例、嚴重殘疾2例、嚴重器官損害2例、一過性血小板減少2例及其他需住院治療的2例嚴重情況發(fā)生。

2.4 甲型H1N1流感確診或疑似病例

甲型流感的初發(fā)癥狀與普通感冒癥狀很難鑒別，接種后有19.7%(n=171)出現(xiàn)感冒癥狀，其中85例出現(xiàn)在接種后24 h之內(nèi)，58例出現(xiàn)在接種后1～7 d，81例持續(xù)時間小于24 h，74例持續(xù)時間大于24 h且小于7 d，接受調(diào)查之日時已有154例已經(jīng)痊愈。這些癥狀主要包括發(fā)熱、頭痛、咽痛、流涕、鼻塞、乏力、咳嗽等。并有30.4%(n=52/171)服用感冒藥，接種后有3例確診患甲型流感，7例被定為疑似病例，34例為不確定病例，7例出現(xiàn)胸部X線異常改變，主要表現(xiàn)為雙肺紋理增粗，2例出現(xiàn)與甲流有關(guān)的化驗異常。

3 討論

此次調(diào)查對象主要為醫(yī)務(wù)工作者，作為中國第二批次接種甲型H1N1疫苗的主要對象，其對此次甲型流感的關(guān)注度及不良反應(yīng)判斷的準確度優(yōu)于一般人群，增加了調(diào)查結(jié)果的可信度，盡管如此，也不能保證所有的不良反應(yīng)均與疫苗有關(guān)，因而，可能導(dǎo)致本調(diào)查結(jié)果偏高(可能性較大)估計各不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。

本調(diào)查對象中，部分接種疫苗后仍被診斷為甲型H1N1病毒感染病例或疑似感染病例，其是否均行病毒抗原或核酸等實驗室檢測不得而知。因為不可能有死亡者能參與調(diào)查，所以無死亡事件的報道。中國Liang Xiaofeng等［11］報道了接種疫苗3 d內(nèi)可疑不良反應(yīng)的發(fā)生情況，Zhu Fengcai［12］等報道了接種疫苗35 d內(nèi)可疑不良反應(yīng)的發(fā)生情況。截止到2009年11月24日，美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)(VAERS)中收到了4 890份不良事件報告，其中277份(5.7%)報告被認為是嚴重的，19例死亡［13］;截止到2009年11月12日，英國共有497份1 329例次甲流疫苗的可疑不良反應(yīng)報告［14］;截至2009年10月29日，澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局(TGA)報道發(fā)出375萬多劑甲流疫苗，共收到654例接種疫苗后可疑不良反應(yīng)報告［15］。此后，陸續(xù)還有來自不同國家、不同部門以及生產(chǎn)廠商等關(guān)于疫苗不良事件的報道，但均認為:迄今收到的甲流疫苗最常報告的可疑不良反應(yīng)是非嚴重的、預(yù)料中的，如注射部位反應(yīng)(局部疼痛、腫脹、發(fā)紅或淤斑等)和全身癥狀，包括惡心、嘔吐、頭暈、肌肉痛、發(fā)熱、疲勞、頭痛、淋巴結(jié)腫大。迄今為止，未發(fā)現(xiàn)嚴重的安全問題需要對疫苗接種叫停，并且認為，其對于目前甲型流感的預(yù)防是有效的，接種甲流疫苗仍然利大于弊。

雖然各國均報道了一些不良事件，但未進行一定接種人群一個較長時間內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率及預(yù)防效果方面的探討，本調(diào)查采用網(wǎng)絡(luò)調(diào)查的方式，結(jié)果更詳細的展示了疫苗接種后部分人群各種不良事件的發(fā)生率，同時，因疫苗生產(chǎn)廠商及相關(guān)文章均認為其不良反應(yīng)應(yīng)是短時間內(nèi)，一般不超過一周，如果是這樣，本調(diào)查結(jié)果顯示了超過接種后一周的感冒癥狀出現(xiàn)的情況，可能為一般性感冒或與季節(jié)相關(guān)性感冒，但也可能為甲型流感的癥狀，從而也反映了疫苗的對流感(一般性感冒、與季節(jié)相關(guān)性感冒或甲型流感)的保護情況。

［1］ Novel Swine-Origin Influenza A(H1N1)Virus Investigation Team，Dawood F S，Jain S，et al.Emergence of a novel swine-origin influenza A(H1N1)virus in humans［J］.N Engl JMed，2009，360(25):2605-2615.

［2］ Pandemic(H1N1)2009 briefing note by WHO，31 December 2009［EB/OL］.［2010-01-01］.http:∥www.moh.gov. cn/publicfiles/business/htmlfiles/H1N1/s10621/45546.htm.

［3］ 中國衛(wèi)生部甲型H1N1流感疫情信息通報［EB/OL］.［2010-01-10］.http:∥www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s3582/index.htm.

［4］ Vaccines for pandemic(H1N1)2009，frequently asked questions［EB/OL］.［2009-09-10］.http:∥www.moh.gov. cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s3582/200909/42938.htm.

［5］ Sinovac Obtains Production License for H1N1 Vaccine［EB/OL］.［2010-09-04］.http:∥www.stdaily.com/special/content/2009-09/04/content_100913.htm.

［6］ Beijing students world's first to get H1N1 vaccine［EB/OL］.［2009-09-08］.http:∥news.xinhuanet.com/politics/2009-09/08/content_12017812.htm.

［7］ Global Influenza vaccination reached a climax［Hexun News Agency web site］［EB/OL］.［2009-10-28］.http:∥news.hexun.com/2009-10-28/121493860.html.

［8］ Two deaths among H1N1 vaccine recipients［EB/OL］.［2009-11-13］.http:∥www.chinadaily.com.cn/china/2009-11/13/content_8969647.htm.

［9］ Hong Kong pregnant women fetal death after H1N1 vaccination［EB/OL］.［2010-01-25］.http:∥news.sohu.com/20100125/n269804691.shtml.

［10］ TAIWAN-Middle school Student H1N1 vaccinations lead to death［SINA web site］［EB/OL］.［2010-01-14］.http:∥news.sina.com.cn/h/2010-01-14/104119467399.shtml.

［11］ Liang Xiaofeng，Wang Huaqing，Wang Junzhi，et al.Safety and immunogenicity of 2009 pandemic influenza A H1N1 vaccines in China:a multicentre，double-blind，randomised，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2010，375(9708):56-66.

［12］ Zhu Fengcai，Wang Hua，F(xiàn)ang Hanhua，et al.A novel influenza A(H1N1)vaccine in various age groups［J］.N Engl J Med，2009，361(25):2414-2423.

［13］ Safety of Influenza A(H1N1)2009 Monovalent Vaccines-United States，October 1—November 24，2009［USA CDC H1N1 Flu web site］［EB/OL］.［2009-11-11］.http:∥www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5848a4.htm.

［14］ UK Suspected Adverse Reaction Analysis Swine Flu(H1N1)Vaccines-Celvapan and Pandemrix 21 January 2010［MHRA web site］［EB/OL］.［2010-03-22］.http:∥www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Swinefluinformation/index.htm.

［15］ Suspected adverse reactions to Panvax?reported to the TGA 30 September—29 October 2009［EB/OL］.［2010-03-22］.http:∥www.tga.gov.au/alerts/medicines/h1n1vaccine1.htm.