魯卓林

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300074)

關(guān)節(jié)炎泛指發(fā)生在人體關(guān)節(jié)及其周圍組織的炎性疾病，可分為數(shù)十種，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛、功能障礙及畸形，嚴重者導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失，影響患者生活質(zhì)量。本文對近年研發(fā)的治療關(guān)節(jié)炎新藥做一歸納總結(jié)。

1 激酶抑制劑

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療是一個活躍且充滿競爭的領(lǐng)域。這個領(lǐng)域的里程碑包括從1980 年開始廣泛使用的甲氨蝶呤以及在2000 年首次將腫瘤壞死因子(TNF)用于靶向生物治療［1］。

目前在市場上有5 種可以使用的腫瘤壞死因子抑制劑和針對B 細胞與T 細胞相互作用的靶向生物制劑。單克隆抗體、可溶性受體融合蛋白和抑制劑的發(fā)展促進了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進步。這些蛋白制劑從皮下或經(jīng)靜脈全身給藥，療程以周或月為時間單位長期使用。

最近涌現(xiàn)了一些能抑制細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的可口服的小分子制劑。Tofacitinib 是一種口服Janus 激酶(JAK)抑制劑［2，3］，其能靶向針對包含JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2 與細胞因子信號傳導(dǎo)相關(guān)的Janus 激酶。JAK3 與JAK1 組成復(fù)合物，所以選擇性JAK3 抑制劑也會同時影響到JAK1。在細胞因子和其位于細胞膜表面的受體相互作用后，細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，從而激活激酶和轉(zhuǎn)錄活化蛋白(STAT)?；蜣D(zhuǎn)錄的激活會導(dǎo)致與活化細胞相關(guān)的蛋白釋放。比如，當(dāng)細胞因子IL-12 與位于T 細胞表面的受體相結(jié)合時，其首先激活JAK 旁路，然后激活STAT1 和tBet以及Th1 細胞轉(zhuǎn)錄因子。tBet 的活化會進一步誘導(dǎo)干擾素γ(IFNγ)的釋放。

Tofacitinib 是第一個JAK3 抑制劑，其能與細胞因子受體I 型家族(IL -2R，IL -4R，IL -7R，IL -9R，IL-15R 和IL -21R)的多鏈復(fù)合物的γ 共鏈相結(jié)合。這些受體可以激活T 細胞，而JAK3 的突變會導(dǎo)致嚴重的T 細胞介導(dǎo)的免疫缺陷。Tofacitinib 第一次發(fā)揮作用是在鼠類心臟移植的模型中，反映出T 細胞在移植排斥方面起到至關(guān)重要的作用［4］。除了與T 細胞相關(guān)的細胞因子外，JAK 激酶也與其他細胞因子受體相關(guān)，如IL-6、I 型干擾素、IL -12 和IL -23 等。這些細胞因子作用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中諸多不同的細胞類型，如單核細胞衍生的細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞和破骨細胞)，或間充質(zhì)細胞衍生的細胞(成骨細胞、軟骨細胞和滑膜細胞)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動物模型中觀察到Tofacitinib 的抗炎和骨保護作用是因為Tofacitinib對JAK1 和JAK3 的共同抑制［5］(對JAK2 和TYK2 的抑制程度較低)。此外，當(dāng)Tofacitinib 作用于人類單核細胞和滑膜細胞時，以減少IL -6 和趨化因子的方式來降低對TNF 的反應(yīng)［6，7］。

基于臨床前研究的結(jié)果，Gerd Burmester 和他的同事［8］在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中開始了臨床試驗，結(jié)果顯示這種治療方式是安全且有效的。

這是一個3 期隨機雙盲平行研究，時間跨度為6個月，在北美、歐洲和拉丁美洲的13 個國家的82 個中心內(nèi)進行。此試驗共納入了399 名18 歲及以上的受試者，這些受試者均患有中重度的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，并且對腫瘤壞死因子抑制劑反應(yīng)不佳［9，10］。研究者采用自動化網(wǎng)絡(luò)或電話系統(tǒng)對這些患者按照2∶ 2∶ 1∶ 1 的比例隨機分組。133 名患者2 次/d 口服5 mg tofacitinib，134 名患者2 次/d 口服10 mg tofacitinib，132 名患者接受安慰劑治療，所有的患者都加用甲氨蝶呤。在第3 個月的時候，服用安慰劑的患者更改治療方案——66 名患者改為2 次/d 口服5 mg tofacitinib，另66 名患者2 次/d 口服10 mg tofacitinib。研究的主要終點包括在第3 個月時對患者進行各項評估的結(jié)果，包括美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)20 反應(yīng)率、健康評估問卷殘疾指數(shù)(HAQ - DI)以及疾病活動評分率(DAS)28 -4(ESR)小于2.6(即DAS 28 ＜2.6)的情況。

在第3 個月時，2 次/d 服用5 mg tofacitinib 的患者的ACR 20 反應(yīng)率為41.7%，與安慰劑組相比95%可信區(qū)間為6.06 至28.41，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而2次/d 服用10 mg tofacitinib 的患者的ACR 20 反應(yīng)率為48.1%，與安慰劑組相比95%可信區(qū)間為12. 45 至34.92，差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義。與之相對，安慰劑組的ACR 20 反應(yīng)率為24.4%。HAQ-DI 評分的改善情況在tofacitinib 5 mg 組、10 mg 組和安慰劑組分別為-0.43、-0.46 和-0.18;DAS 28 ＜2.6 的比率在上述三組的情況分別為6.7%、8.8%和1.7%。在2 期和3期的研究中都證實了治療的安全性。在治療0 至3 個月期間服用 tofacitinib 最常見的副反應(yīng)為腹瀉(4.9%)、鼻咽炎(4.1%)、頭痛(4.1%)和泌尿道感染(3.0%)，在安慰劑組則為惡心(6.8%)。

在第6 個月時，ACR 20 反應(yīng)率在5 mg 組和10 mg組中分別為52%和55%。

研究者還在特別的監(jiān)督機構(gòu)中進行4 個額外的3期研究，包括單一療法的安慰劑對照試驗、tofacitinib聯(lián)合腫瘤壞死因子抑制劑阿達木單抗與安慰劑進行的對照試驗等［11］。基于這些研究的結(jié)果，美國FDA 批準了tofacitinib(5 mg，2 次/d)在以往使用甲氨蝶呤治療效果不佳或耐受的中重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用。

雖然這些臨床研究結(jié)果十分引人注目［12］，但是在最終評價風(fēng)險/效益比例之前還需要更多與治療安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)。Tofacitinib 對固有免疫和獲得性免疫的作用導(dǎo)致感染性副反應(yīng)，對于血脂的影響可能會增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，對肝功能的影響可能會增高轉(zhuǎn)氨酶濃度，所以在用藥過程中需加強對肝功能的監(jiān)測。

在甲氨蝶呤治療和生物制劑治療后，口服信號傳導(dǎo)抑制劑或許成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療發(fā)展中的下一個里程碑?？梢赃M一步拓展已得的研究結(jié)果，如tofacitinib 在潰瘍性結(jié)腸炎［13］、銀屑病和器官移植的應(yīng)用。具有不同特性的其他JAK 和非JAK 激酶抑制劑也正在積極研發(fā)中。

2 白細胞介素-1 抑制劑canakinumab 和白細胞介素-6 抑制劑tocilizumab

對炎癥生物學(xué)特性理解的進展刺激了藥物研發(fā)以及對兒童風(fēng)濕性疾病患者的治療。Ruperto［14］和De Benedetti［15］等人完成的兩項臨床試驗倍受矚目，他們評估了兩種不同的生物制劑藥物［16-18］——白細胞介素-1 抑制劑canakinumab(一種全人源性的抗IL-1β單克隆抗體)和白細胞介素-6 抑制劑tocilizumab(人和鼠源性的抗白介素-6 受體的單克隆抗體)治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)。這些研究展現(xiàn)了集腋成裘的成果，但仍需要納入更多JIA 患者接受白介素-1 或白介素-6 抑制劑藥物治療的試驗。雖然以前腫瘤壞死因子α 抑制劑和甲氨蝶呤可以用于JIA 患者治療的例子不勝枚舉，但嚴重的青少年或兒童全身型JIA 患者均無有效的治療選擇。盡管兒科全身型JIA 患者具有特異的免疫學(xué)特性，比如不具備自身免疫性疾病的標準特征(自身抗體和HLA 之間的關(guān)系)，但經(jīng)過長時間對全身型JIA 患者的臨床和免疫學(xué)特征的探索，兒科風(fēng)濕病學(xué)家已證實其可對抗白介素-1 和抗白介素-6 藥物產(chǎn)生驚人的應(yīng)答水平。此外，先天性免疫系統(tǒng)細胞也積極參與到此疾病的病程中。這些發(fā)現(xiàn)支持將全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎重新分類列入自身炎性疾病的范疇［19］。

此兩項藥物的臨床試驗中，進行到第2 至6 周有超過80%的受試者達到主要終點［發(fā)熱癥狀消失且達到JIA 美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的30 應(yīng)答，即JIA 的6項核心標準中至少有3 項改善超過30%，沒有一項指標惡化程度超過30%］，有很多的受試者的臨床癥狀出現(xiàn)較大改善。在第12 周，有71%的接受tocilizumab治療的患者發(fā)熱癥狀消失，且出現(xiàn)JIA 美國風(fēng)濕病學(xué)會的70 應(yīng)答(定義為JIA 的6 項核心指標中至少有3項改善程度超過70%且至多有一項指標惡化程度超過30%)，與之相比，安慰劑組的這一數(shù)據(jù)僅為8%。Canakinumab 的臨床研究中，在第4 周，接受canakinumab 治療的67%的患者達到JIA 美國風(fēng)濕病學(xué)會的70 應(yīng)答且發(fā)熱癥狀消失。與之相比，安慰劑組這一數(shù)據(jù)僅為2%。該兩項藥物研究的試驗顯示超過70%的患者有持久的JIA 美國風(fēng)濕病學(xué)會的30 應(yīng)答，并且可以將使用的糖皮質(zhì)激素逐漸減量。

兩項試驗的受試者在出現(xiàn)應(yīng)答的強度和時間方面均表現(xiàn)出顯著性相似度，預(yù)示著白介素-1 和白介素-6 可能在全身型JIA 疾病中處于同一信號通路。Canakinumab 和tocilizumab 治療組中只有極少數(shù)的患者出現(xiàn)部分應(yīng)答或無應(yīng)答現(xiàn)象，預(yù)示著遺傳因素或環(huán)境因素可能會影響到全身性JIA 的不同亞群。因此要抓住早期治療窗口的機會來達到更高的應(yīng)答率［20］，或者依靠這些抑制劑藥物激活炎癥的逃脫通路。

考慮到適應(yīng)證患者病情的嚴重程度，安慰劑對照的兒科研究面臨的倫理挑戰(zhàn)，以及全身型JIA 疾病的稀有性，這兩款藥物試驗的成功設(shè)計及結(jié)果很值得稱贊。值得注意的是，Canakinumab 治療組有1 例患者出現(xiàn)肺動脈高壓癥，tocilizumab 治療組則有兩例。近來報道顯示接受若干不同療法的全身型JIA 患者出現(xiàn)肺動脈高壓癥的頻率有顯著性提高［21］。為了應(yīng)對評估治療帶來的長期但不頻繁的不良事件的挑戰(zhàn)，需要持之以恒地努力開發(fā)出新的途徑，尋找炎癥級聯(lián)信號鄰近因子以及潛在疾病和多種藥物因子暴露背景下的安全性信號。

3 磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑

Apremilast 是一種磷酸二酯酶4(PDE4)的新型口服小分子抑制劑，在細胞內(nèi)調(diào)控促炎癥和抗炎介質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)。PDE4 是一種環(huán)磷酸腺苷(cAMP)特異性的磷酸二酯酶，也是炎性細胞中主要的磷酸二酯酶。PDE4 抑制劑可提升細胞內(nèi)cAMP 水平，通過調(diào)控TNF - α、IL-23 和其他炎性細胞因子的表達相應(yīng)降低炎性反應(yīng)。

Georg Schett 博士［22］設(shè)計了一個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照治療銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)的研究:在為期12 周的治療期內(nèi)，患者接受Apremilast(20 mg，bid)、Apremilast(40 mg，qd)和安慰劑的治療;接下來的12 周治療擴展期中，安慰劑組患者隨機接受Apremilast 治療。這些患者以往接受抗風(fēng)濕藥物［23］和生物制劑［24］治療均無效。204 位PsA 患者中的165 位完成了整個治療。在第12 周治療期結(jié)束時，Apremilast(20 mg，bid)組中43.5%的患者(P ＜0.001)和Apremilast(40 mg，qd)組中35.8%的患者(P =0.002)出現(xiàn)美國風(fēng)濕病學(xué)會的20 應(yīng)答(ACR 20)，而安慰劑組的患者僅為11.8%。在第24 周治療擴展期結(jié)束時，安慰劑組隨機接受Apremilast 治療的患者中的40%也達到了ACR 20。最常見的不良反應(yīng)報道是腹瀉、頭痛、鼻炎、鼻咽炎和乏力，大部分為輕至中度。

通過這一系列研究結(jié)果的關(guān)鍵內(nèi)容表明，Apremilast 可以提高患者的主要終點指標和次要終點指標［25，26］，且患者的耐受性好。

4 雷尼酸鍶(strontium ranelate，SR)

雷尼酸鍶可抑制軟骨下骨的吸收，并刺激軟骨基質(zhì)的形成，被廣泛用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療［27，28］。最新研究發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶可以改善腰椎骨關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進展并緩解腰背疼痛癥狀，治療膝骨關(guān)節(jié)炎安全有效。

Jean-Yves Reginster 教授等［29］組織了一項國際多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，將膝骨關(guān)節(jié)炎患者［Kellgren/Lawrence 分級為2 級或3 級、膝關(guān)節(jié)間隙(JSW)為2.5 ～5 mm］隨機分為:雷尼酸鍶(1 g，qd，n=558)、雷尼酸鍶(2 g，qd，n =566)、安慰劑(n =559)3 個組。主要的研究結(jié)果是對比治療組和安慰劑組在用藥3 年后的JSW(脛股關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)部)放射學(xué)［30］改變情況。

雷尼酸鍶1 g/d 組與安慰劑組的差別為0.14(標準誤0.04)，95%可信區(qū)間0.05 ～0.23(P ＜0.001);雷尼酸鍶2 g/d 組與安慰劑組的差別為0.10(標準誤0.04)，95%可信區(qū)間0.02 ～0.19(P =0.018)。同時，雷尼酸鍶治療組表現(xiàn)出較小的放射學(xué)進展(1 g/d 組P ＜0.001，2 g/d 組P=0.012)。雷尼酸鍶2 g/d 組表現(xiàn)出更好的麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)得分降低(P=0.045)、疼痛得分降低(P =0.028)、軀體功能障礙得分降低(P =0.045)、膝關(guān)節(jié)疼痛改善(P=0.065)。這個實驗顯示雷尼酸鍶可明顯改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，耐受性也很好。

雖然關(guān)于炎癥調(diào)控、關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理和適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施等方面有大量重要問題尚未解決，但毫無疑問，以上研究中所探索的藥物已開啟了關(guān)節(jié)炎治療的新時代，并為探索這一疑難疾病的機理點燃了星星之火，為強直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎和創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療提供他山之石。

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