張麗艷

(天津市薊縣人民醫(yī)院，天津 301900)

抗菌藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一，治療感染性疾病涉及臨床各科，臨床醫(yī)生面對諸多種類的病原微生物及抗菌藥物，合理選用抗菌藥物是最為棘手的問題，尤其是耐藥菌的出現(xiàn)使得感染性疾病的治療愈加復(fù)雜。耐藥菌的產(chǎn)生與人類過度使用及濫用抗菌藥物直接相關(guān)，具體表現(xiàn)為:多數(shù)感染性疾病的經(jīng)驗治療成為了隨意治療和混亂治療，表現(xiàn)為盲目的試探和頻繁更換抗菌藥物。細菌耐藥性的產(chǎn)生導(dǎo)致了臨床感染性疾病治療失敗、住院時間延長、醫(yī)療費用增加及病死率上升等嚴重問題，進一步發(fā)展還可能使人類重新回到感染性疾病無藥可用的時代［1］。理想的抗菌治療應(yīng)該是在科學(xué)的病原學(xué)診斷及藥敏指導(dǎo)下的目標治療，而對于中、重度感染應(yīng)根據(jù)可能的病原菌及藥物的抗菌譜先進行經(jīng)驗性治療［2］。這就要求醫(yī)生掌握本學(xué)科病原菌感染的種類及對其敏感的抗菌藥物種類，合理選擇藥物。

筆者結(jié)合近年來細菌耐藥監(jiān)測調(diào)查結(jié)果［3，4］，對革蘭陽性球菌(包括葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌)和革蘭陰性桿菌(主要是腸桿菌、非發(fā)酵菌)等常見病原菌感染，從細菌種類、易引發(fā)的感染、耐藥特征及治療藥物的選擇等方面進行了總結(jié)，希望對臨床醫(yī)生經(jīng)驗用藥的選擇起到一定的參考作用。

1 革蘭陽性球菌

1.1 葡萄球菌

1.1.1 分類 包括金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)，以表皮葡萄球菌為代表的凝固酶陰性葡萄球菌已成為臨床重要的病原菌。

1.1.2 易引發(fā)的感染 金黃色葡萄球菌感染常見皮膚軟組織感染、肺炎(CAP，HAP)、血流感染、感染性心內(nèi)膜炎(IE)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染、感染性腹瀉和尿路感染。凝固酶陰性葡萄球菌感染以下呼吸道感染、敗血癥(菌血癥)為主，其次為炎性分泌物及尿路感染。臨床上CNS 感染主要為表皮葡萄球菌。

1.1.3 耐藥特征

1.1.3.1 產(chǎn)生青霉素酶 臨床分離葡萄球菌對青霉素類耐藥已超過90%，主要原因在于產(chǎn)生青霉素酶，除甲氧西林/苯唑西林外的青霉素類均屬耐藥，所以臨床基本不再使用青霉素治療金黃色葡萄球菌感染。2010 年全國細菌耐藥監(jiān)測調(diào)查結(jié)果顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌占金葡菌感染的50%以上［4］。

1.1.3.2 靶位改變 甲氧西林耐藥(MRSA)為染色體突變導(dǎo)致青霉素結(jié)合蛋白(PBP)變異產(chǎn)生PBP2，與β-內(nèi)酰胺類親和力降低，藥敏特征為甲氧西林/苯唑西林耐藥，藥敏結(jié)果判定可參照苯唑西林和頭孢西丁，因此β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不論是否敏感均應(yīng)視作耐藥。同時對多種抗菌藥物如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素及氟喹諾酮類等也多不敏感［5］。

1.1.4 藥物選擇 經(jīng)驗治療時，對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSS)輕中度感染，尤其院外感染仍以耐酶青霉素、一代和二代頭孢菌素或酶抑制劑合劑為首選;重癥感染可聯(lián)用磷霉素或慶大霉素。MRSA 感染除可選擇萬古霉素(或去甲萬古霉素)、替考拉寧等多肽類抗生素外，必要時還可與利福平或磷霉素聯(lián)用;CNS 感染常表現(xiàn)為多重耐藥，王學(xué)民等［6］報道引起傷口感染的表皮葡萄球菌的耐藥率明顯高于金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌也明顯高于金黃色葡萄球菌。包括所有β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、喹諾酮類等，僅對糖肽類、利奈唑胺等少數(shù)藥物敏感。需注意的是:①若為甲氧西林耐藥則不再選用β-內(nèi)酰胺類;②磷霉素或利福平均不宜單用，因其易產(chǎn)生耐藥;③所有頭孢菌素類藥物均不宜用于MRSA、MRCNS 感染;④利福平與氟喹諾酮類可產(chǎn)生拮抗作用，應(yīng)避免聯(lián)用［7，8］。

1.2 鏈球菌

1.2.1 鏈球菌分類 按照對紅細胞溶解能力，鏈球菌分為甲、乙、丙型溶血性鏈球菌，甲型又稱草綠色鏈球菌，為條件致病菌;乙型治病力強，又稱A 群溶血性鏈球菌;而丙型溶血性鏈球菌一般不致病。臨床常見的有化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌和肺炎鏈球菌等。

1.2.2 易引發(fā)的感染 肺炎(肺炎鏈球菌)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(肺炎鏈球菌)、感染性心內(nèi)膜炎(草綠色鏈球菌)、敗血癥、皮膚軟組織感染、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、風濕熱、腎小球腎炎等。

1.2.3 耐藥特征 耐青霉素肺炎球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎球菌、多重耐藥肺炎球菌(包括青霉素、一代和二代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)脂類、四環(huán)素等);耐青霉素和耐頭孢菌素草綠色鏈球菌等［9］。

1.2.4 藥物選擇 肺炎鏈球菌性肺炎在我國目前仍占細菌性肺炎第一位。青霉素及其他β -內(nèi)酰胺類作為治療肺炎鏈球菌性感染首選藥物已有50 年歷史，但上世紀70 年代即發(fā)現(xiàn)對青霉素、一代和二代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素多重耐藥的肺炎鏈球菌，可選擇三代和四代頭孢菌素。近幾年出現(xiàn)了對三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗菌藥物均耐藥的肺炎鏈球菌引起的壞死性肺炎，病死率高，只對萬古霉素和氧氟沙星敏感。

1.3 腸球菌

1.3.1 腸球菌分類 據(jù)腸球菌利用糖類的特征可分為3 組:一組以鳥腸球菌為代表;二組以糞腸球菌和屎腸球菌為代表;三組以堅韌腸球菌為代表。對人類致病者主要為糞腸球菌和屎腸球菌，少數(shù)為堅韌腸球菌和其他腸球菌。

1.3.2 易引發(fā)的感染 腸球菌在醫(yī)院感染常見的病原菌中占第二位，在醫(yī)院血行感染病原菌中居第三位，可引起心內(nèi)膜炎、泌尿系感染、敗血癥及傷口感染等，中國醫(yī)院感染監(jiān)測網(wǎng)的統(tǒng)計結(jié)果在革蘭陽性菌中居第四位［10］。

1.3.3 耐藥特征 腸球菌極易形成耐藥性，包括固有耐藥、獲得性耐藥及耐受性3 種。由于其細胞壁堅厚，腸球菌對許多抗菌藥物表現(xiàn)為固有耐藥。

腸球菌對青霉素耐藥機制為:細菌產(chǎn)生一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白(PBP5)，后者與青霉素的親和力減低，導(dǎo)致耐藥。青霉素不能使腸球菌自溶，因此對腸球菌而言，青霉素為抑菌作用，而非殺菌作用。

腸球菌對氨基糖苷類的耐藥性主要有兩種:①中度耐藥:此耐藥菌對青霉素或糖肽類與氨基糖苷類合用敏感;②高度耐藥(慶大霉素MIC≥500 mg/L、鏈霉素MIC≥2000 mg/L)，這種耐藥使青霉素或糖肽類與氨基糖苷類的協(xié)同作用消失。

腸球菌對萬古霉素的耐藥主要是細胞壁肽聚糖前體末端發(fā)生改變，使萬古霉素不能與之結(jié)合而失去抗菌活性［11］。

1.3.4 藥物選擇 由于腸球菌對頭孢菌素、苯唑西林、克林霉素天然耐藥，青霉素、氨芐西林曾是治療腸球菌感染的主要藥物。但近年來由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，腸球菌面臨抗菌藥物選擇的壓力增大，治療腸球菌感染盡可能按抗菌藥物敏感試驗選擇藥物。對于腸球菌敗血癥和心內(nèi)膜炎等感染，目前仍首選青霉素或氨芐西林靜脈滴注并聯(lián)用氨基糖苷類;對青霉素耐藥者，可選喹諾酮類或萬古霉素與氨基糖苷類聯(lián)用;對氨基糖苷類高水平耐藥的糞腸球菌，可選用環(huán)丙沙星與氨芐西林聯(lián)用，但目前對喹諾酮類耐藥的腸球菌也逐漸增加。亞胺培南對屎腸球菌和萬古霉素耐藥的菌株無效。萬古霉素耐藥的菌株，對利奈唑胺敏感，但由于本品可以通過簡單抗菌靶位改變而耐藥，臨床已經(jīng)分離出其耐藥菌株，個別重癥監(jiān)護室已經(jīng)有耐利奈唑胺腸球菌和金黃色葡萄球菌感染暴發(fā)流行的報道。腸球菌尿路感染常選擇喹諾酮類或呋喃妥因治療。

2 革蘭陰性桿菌

2.1 腸桿菌科細菌

2.1.1 腸桿菌科細菌分類 大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌是社區(qū)和醫(yī)院感染的常見病原菌，為腸桿菌科細菌的主要代表。腸桿菌屬細菌也是醫(yī)院感染常見病原菌，耐藥情況與大腸埃希菌、克雷伯菌相似，不同之處在于腸桿菌屬主要產(chǎn)生以AmpC 為代表的頭孢菌素酶，耐藥譜更廣［12］。其他腸桿菌科細菌如沙門菌和志賀菌是常見社區(qū)腸道感染病原菌，耐藥率較低。

2.1.2 易引發(fā)的感染 大腸埃希菌常見感染部位是腹部、盆腔以及各系統(tǒng)的醫(yī)院感染。克雷伯菌屬以下呼吸道感染中多見。

2.1.3 耐藥特征 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌主要是對β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類耐藥。對β -內(nèi)酰胺類耐藥的主要機制為產(chǎn)生超廣譜β -內(nèi)酰胺酶(ESBL)，對包括青霉素、三代和四代頭孢菌素、氨曲南等β -內(nèi)酰胺類耐藥，碳青霉烯、頭霉素類對其穩(wěn)定;除產(chǎn)ESBL外，還可以產(chǎn)生以AmpC 為代表的頭孢菌素酶，但主要以腸桿菌屬為主;首先在肺炎克雷伯菌發(fā)現(xiàn)的KPC 型非金屬碳青霉烯酶，該酶幾乎能水解所有β -內(nèi)酰胺類藥物。大腸埃希菌對氟喹諾酮耐藥主要在于抗菌靶位的變異。

2.1.4 藥物選擇 無藥敏結(jié)果參考下，腸桿菌科嚴重感染應(yīng)首選亞胺培南或美羅培南，備選有頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星等。輕中度感染經(jīng)驗用藥可選擇哌拉西林等三代青霉素、頭孢曲松等三代頭孢菌素、慶大霉素等氨基糖苷、環(huán)丙沙星或氧氟沙星等氟喹諾酮類(FQNS)。在參考藥敏結(jié)果選擇用藥時應(yīng)注意是否有2 個以上三代頭孢品種耐藥，若疑為產(chǎn)ESBL 株則不應(yīng)再選任何青霉素類或一、二、三代頭孢菌素及氨曲南［13］。

2.2 葡萄糖非發(fā)酵菌

2.2.1 葡萄糖非發(fā)酵菌分類 包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌［14］。

2.2.1.1 銅綠假單胞菌 銅綠假單胞菌為醫(yī)院感染常見病原菌，特別是在重癥監(jiān)護室分離率更高，中國2007 年細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示［15］，銅綠假單胞菌在醫(yī)院感染常見細菌中居第二，一般采用阿米卡星、左氧氟沙星、碳青霉烯、頭孢他啶和頭孢吡肟等治療，但細菌對這些抗菌藥物已經(jīng)耐藥，多重耐藥逐年增加，給臨床感染治療帶來嚴峻挑戰(zhàn)。尤其是銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥問題，歐洲2007 年耐藥監(jiān)測報告顯示，33個參加國家中的6 個國家銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥超過25%，主要耐藥原因為產(chǎn)生碳青霉烯酶［16］。

2.2.1.2 鮑曼不動桿菌 臨床分離到的不動桿菌屬中以鮑曼不動桿菌為主，其他不動桿菌較少見，均為條件致病菌，常見于院內(nèi)感染。在不動桿菌的院內(nèi)感染中以下呼吸道感染最多，常見于長時間氣管切開和機械通氣。近年來鮑曼不動桿菌逐漸成為臨床重癥患者感染主要病原菌之一，中國耐藥監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不動桿菌為第4 位臨床常見細菌［17］。鮑曼不動桿菌的耐藥性增加十分迅速，多重耐藥或泛耐藥菌株所致的感染暴發(fā)流行在世界各地均有報道，多重耐藥鮑曼不動桿菌被稱為革蘭陰性“MRSA”［18］。引起醫(yī)院內(nèi)感染的不動桿菌通常對頭孢菌素、青霉素類和氨基糖苷類耐藥，多重耐藥性通常是其臨床感染的一個特點。嚴重感染時可選亞胺培南或美羅培南(敏感率為87% ～100%)、頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林舒巴坦、氨基糖苷類。重度感染或經(jīng)驗治療均宜合理聯(lián)合用藥。

2.2.1.3 嗜麥芽窄食單胞菌 嗜麥芽窄食單胞菌也常見于院內(nèi)感染，尤其下呼吸道和免疫功能低下的感染。嗜麥芽窄食單胞菌高度耐藥的有亞胺培南、頭孢呋新、呋喃妥因、頭孢唑啉、氨曲南、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、第三代和四代頭孢等。嚴重感染經(jīng)驗用藥可選擇頭孢哌酮舒巴坦、替卡西林克拉維酸和環(huán)丙沙星，輕中度感染可選用頭孢他定、哌拉西林、多西環(huán)素以及氧氟沙星等。鑒于嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率較高，嚴重感染或經(jīng)驗用藥均宜選用兩種不同種類抗菌藥物合理聯(lián)用［19］。

本文僅對臨床常見病原菌感染的常規(guī)抗菌治療作了簡要梳理，希望對臨床醫(yī)生、藥師合理選用抗菌藥物起到一定的參考作用。但臨床感染性疾病的發(fā)生及治療錯綜復(fù)雜，新的疾病、新的抗菌藥物不斷出現(xiàn)，臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)不斷的學(xué)習(xí)掌握抗菌藥物應(yīng)用新知識，始終處于抗菌藥物合理應(yīng)用領(lǐng)先地位。

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