張石革(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035)

凝血因子(blood coagulation factor)為一組參與凝血過(guò)程的蛋白質(zhì)，總計(jì)13種，全部來(lái)自于血漿，這些因子形成酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即一個(gè)因子激活下一個(gè)因子，依次類推，最終導(dǎo)致凝血。凝血因子Ⅹ是由448個(gè)氨基酸殘基所組成，激活時(shí)釋放出一肽段，形成由二硫鍵連結(jié)的兩條肽鏈。激活后的因子Ⅹ與Ca2+、磷脂及因子Ⅴ共同形成一復(fù)合物，后者最終使凝血酶原激活為凝血酶。Ⅹa因子位于內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化Ⅱ因子向Ⅱa因子轉(zhuǎn)化，由于凝血過(guò)程存在的生物信號(hào)放大，一個(gè)凝血Ⅹa因子抑制劑可以抑制138個(gè)凝血酶原分子的生理效果。因此，凝血Ⅹa因子直接抑制劑相比直接凝血酶抑制劑更為有效。

1 凝血Ⅹa因子直接抑制劑的進(jìn)展與優(yōu)勢(shì)

依據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)成年人心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)的發(fā)生率為0.77%，主要并發(fā)癥是血栓栓塞，為卒中獨(dú)立和高危因素，我國(guó)每年新增200萬(wàn)卒中患者中15% ～20%是由AF所致。鑒于心腔內(nèi)血栓的形成依賴介于血小板和纖維蛋白之間，心臟內(nèi)血栓脫落后沿血循環(huán)進(jìn)入大腦并阻塞血管，引起卒中，因而抗凝治療是防治AF卒中的關(guān)鍵。2012年9月發(fā)布的我國(guó)首部《心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》明確指出，若無(wú)禁忌證，AF患者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(CHADS2)評(píng)分(充血性心力衰竭、高血壓病、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)≥1分的AF患者，卒中風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)積極進(jìn)行抗凝治療，預(yù)防動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成。鑒于傳統(tǒng)抗凝血藥的諸多局限性，非為AF卒中、深靜脈栓塞防治的最佳選擇。因此，尋求應(yīng)用簡(jiǎn)便、有效、安全的抗凝血藥一直是臨床所期盼的愿景。

1.1 有關(guān)凝血Ⅹa因子直接抑制劑的研究進(jìn)展

凝血Ⅹa因子為一種絲氨酸蛋白酶，可以將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，是一個(gè)極具臨床價(jià)值的抗凝作用靶點(diǎn)，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。在凝血機(jī)制上，凝血Ⅹa因子是內(nèi)、外源共同凝血途徑的第一步，抑制因子Ⅹa可抑制凝血酶爆發(fā)式生成，當(dāng)外源性凝血途徑被激活，通過(guò)活化Ⅹ因子為Ⅹa因子進(jìn)而激活Ⅱ因子為Ⅱa因子，此過(guò)程是一個(gè)瀑布式的反應(yīng)，將有大量Ⅱa因子生成，繼而Ⅱa因子把纖維蛋白原活化為纖維蛋白。如在源頭將Ⅹa因子抑制，瀑布式的反應(yīng)就不會(huì)發(fā)生;且此時(shí)仍然殘留部分的Ⅱa因子，這些殘留的Ⅱa因子可以繼續(xù)滿足血小板黏附、聚集形成初級(jí)血栓的需要，因此可以維持人體正常的生理性止血過(guò)程。因此，凝血Ⅹa因子直接抑制劑既能直接參與抗凝，又能有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)。在抑制Ⅹa因子后，可以有效保留其抑制血栓形成的作用，而且停藥后也沒(méi)有反彈現(xiàn)象，即不會(huì)引起血栓再發(fā)，同時(shí)，直接、高度專一的單靶點(diǎn)抑制藥物，無(wú)Ⅱa因子直接抑制劑具有的除抗凝外的其他不良反應(yīng)。

2008年上市的第一個(gè)凝血Ⅹa因子直接抑制劑利伐沙班，其對(duì)游離或結(jié)合的Ⅹa因子均具有高度抑制作用，可中斷凝血瀑布的內(nèi)、外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，在ROCKET-AF研究中證實(shí)了利伐沙班20 mg/d與華法林(INR控制在2.0～3.0)對(duì)14 172例高危AF患者預(yù)防腦卒中和血栓事件的療效。此后，阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班、奧米沙班和雷扎沙班等相繼問(wèn)世，為抗凝治療增添了新的選擇［1］。凝血Ⅹa因子直接抑制劑的上市概況見(jiàn)表1(奧米沙班、雷扎沙班、卡拉非班為正待上市的凝血Ⅹa因子抑制劑)。

1.2 凝血Ⅹa因子抑制劑的作用優(yōu)勢(shì)

鑒于一個(gè)分子的Ⅹa因子可以產(chǎn)生一千個(gè)分子的Ⅱa因子，與凝血酶復(fù)雜的生理功能比較，Ⅹa因子作用較單純，其不活化血小板，對(duì)凝血瀑布無(wú)正反饋?zhàn)饔?，也不影響蛋白C系統(tǒng)，因此，凝血Ⅹa因子抑制劑具有下列優(yōu)勢(shì):(1)作用直接、選擇性高、競(jìng)爭(zhēng)性地與Ⅹa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，可逆性抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性［2］。(2)既有強(qiáng)大的抗凝作用，又不影響已形成的凝血酶的正常生理止血功能，保留足夠的凝血酶活性以激活血小板;同時(shí)回避因?yàn)橐种颇騛因子而干擾體內(nèi)多種生理過(guò)程(促凝、炎癥、細(xì)胞增殖)，促使抗凝作用由多靶點(diǎn)向單靶點(diǎn)邁進(jìn)，從而超越直接凝血酶抑制劑。(3)在抑制凝血酶形成和活化凝血瀑布中占有重要地位，在凝血瀑布上游抑制凝血因子將產(chǎn)生更強(qiáng)的抗凝作用。(4)治療窗寬，無(wú)需監(jiān)測(cè)INR［3］。(5)在非靶標(biāo)生物毒性方面具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)腎臟依賴性小于直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯，對(duì)腎功能不全者的出血、胃腸道的不良反應(yīng)和出血率較小。(6)可直接口服，鑒于藥物血漿半衰期均較長(zhǎng)，1日僅需服用1～2次。(7)凝血Ⅹa因子抑制劑中貝曲沙班極少經(jīng)腎臟清除，可用于嚴(yán)重腎功能不全者。(8)可聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷、替格雷洛)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的防治(單藥或雙藥)，可降低ACS患者心血管事件的發(fā)生率且不增加出血概率［4］。凝血Ⅹa因子直接抑制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

2 凝血Ⅹa因子直接抑制劑的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

2.1 利伐沙班

利伐沙班用于預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓和肺栓塞的形成，也可用于預(yù)防非瓣膜性AF患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低ACS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等，于2009年6月獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)。

一項(xiàng)針對(duì)利伐沙班用于預(yù)防非瓣膜性AF患者卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞的療效與安全性研究(ROCKET AF試驗(yàn))［5］，入選45個(gè)國(guó)家、1 178個(gè)中心、至少有2項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的14 264例AF患者。約90%患者CHADS2積分≥3分，隨機(jī)給予利伐沙班(20 mg/d)或華法林治療。治療意向性人群分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組主要終點(diǎn)(卒中和體循環(huán)血栓)的年發(fā)生率為2.1%，不劣于華法林組2.4%(P=0.12)，但治療期間主要終點(diǎn)的發(fā)生率2組分別為1.7%和2.2%，利伐沙班優(yōu)于華法林，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低21%(P=0.02)。研究還發(fā)現(xiàn)，出血性卒中利伐沙班發(fā)生率為0.3%，顯著低于華法林的0.4%。大出血和臨床相關(guān)的非大出血的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率利伐沙班為14.9%，與華法林的14.5%相當(dāng)，而關(guān)鍵部位出血、致死性出血及顱內(nèi)出血?jiǎng)t顯著降低。心肌梗死的發(fā)生率2組相當(dāng)(利伐沙班0.9%vs.華法林1.1%)，肝臟安全性2組也相似［5］。基于上述ROCKET AF研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2011年11月批準(zhǔn)其上市用于AF卒中的預(yù)防［6］。

利伐沙班(10 mg)已批準(zhǔn)用于選擇性髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成人患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防;其利伐沙班(15 mg)和利伐沙班(20 mg)被批準(zhǔn)用于1種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素(如充血性心力衰竭、高血壓、75歲及以上的年齡、糖尿病或既往卒中、短暫性腦缺血發(fā)作)引起的非瓣膜性AF成人患者卒中和系統(tǒng)性栓塞的預(yù)防;利伐沙班(15 mg)和利伐沙班(20 mg)還被批準(zhǔn)用于治療深靜脈血栓形成、肺栓塞、預(yù)防深靜脈血栓形成復(fù)發(fā)及成人肺栓塞。歐洲藥品管理局(EMA)推薦利伐沙班用于ACS。

表2 凝血Ⅹa因子直接抑制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of the direct coagulation factorⅩa inhibitors

另一項(xiàng)在非瓣膜性AF患者中斷利伐沙班與華法林治療的對(duì)比研究(ROCKET AF試驗(yàn))分析(利伐沙班，1日1次，口服，直接Ⅹa因子抑制劑與維生素K拮抗劑華法林預(yù)防AF患者卒中和栓塞的試驗(yàn))中斷使用利伐沙班所造成的血栓栓塞事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)。卒中或者非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的發(fā)生利伐沙班組與華法林組有類似的風(fēng)險(xiǎn)，所有血栓事件在30 d內(nèi)停藥，研究包括卒中、非中樞性栓塞、心肌梗死、心血管死亡等，2 組間風(fēng)險(xiǎn)類似［7］，HR=1.02(95%CI=0.83 ～1.26，P=0.85)。

2.2 阿哌沙班

基于AVERRORS與ARISTOTLE 2項(xiàng)3期臨床研究結(jié)果，美國(guó)FDA于2012年12月28日批準(zhǔn)阿哌沙班上市。AVERROES研究納入36個(gè)國(guó)家5 599例AF伴卒中風(fēng)險(xiǎn)增高而由于各種原因不宜接受華法林治療者。隨機(jī)接受阿哌沙班1次5 mg，1日2次或阿司匹林81～324 mg/d的治療，平均隨訪1.1年。結(jié)果顯示，阿哌沙班比阿司匹林更能降低卒中和全身血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，且并不顯著增加嚴(yán)重出血和腦出血風(fēng)險(xiǎn)［8］。

ARISTOTLE研究在39個(gè)國(guó)家1 034個(gè)中心進(jìn)行，納入18 201例合并至少1個(gè)卒中危險(xiǎn)因素的AF患者，比較阿哌沙班和華法林的療效和安全性。結(jié)果證實(shí)，相對(duì)于華法林，阿哌沙班顯著減少AF患者21%卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)、31%大出血風(fēng)險(xiǎn)、11%死亡風(fēng)險(xiǎn)［9］。

在日本進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期臨床研究旨在考察阿哌沙班聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療對(duì)ACS患者預(yù)防卒中的效果。近期發(fā)作的151例ACS患者隨機(jī)分為阿哌沙班2.5 mg、1日2次組(n=49)和阿哌沙班5 mg、1日2次組(n=50)或安慰劑組(n=51)，連續(xù)24周。結(jié)果顯示，3組出血率分別為4.1%、4.1%和5%，3組均無(wú)出血性卒中的發(fā)生。提示阿哌沙班聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療，可有效預(yù)防卒中的發(fā)生［10］。

2.3 貝曲沙班

貝曲沙班是目前唯一經(jīng)腎臟排泄最少的藥物，主要以原形藥物由膽汁排泄，可用于嚴(yán)重腎損害者。一項(xiàng)對(duì)508例非瓣膜性AF患者進(jìn)行卒中預(yù)防研究，隨機(jī)分為貝曲沙班40、60、80 mg/d組和華法林組，結(jié)果顯示，AF患者對(duì)貝曲沙班3種劑量均能較好耐受，與其他組比較，貝曲沙班40 mg/d組患者出血比例最低，且80和140 mg/d劑量組對(duì)心血管毒性、肝毒性和對(duì)心電圖影響較小，平均QT變化均＜10 ms［11］。

一項(xiàng)名為EXPLORE-Ⅹa的多中心、隨機(jī)、平行的2期臨床研究貝曲沙班和華法林在來(lái)自35個(gè)中心的508例非瓣膜性AF或心房撲動(dòng)患者(存在至少1種可誘發(fā)卒中的危險(xiǎn)因素:高齡、既往卒中、糖尿病、高血壓病史、平均年齡74歲。53.5%的受試者根據(jù)Cockcroft-Gault公式評(píng)估的腎小球?yàn)V過(guò)率在70 ml/min以上，所有受試者的CHADS2評(píng)分的平均值為2.2)的抗凝治療中的安全性、耐受性及有效性進(jìn)行比較。受試者隨機(jī)平均分為4組，分別接受貝曲沙班40 mg/d(n=127)、60 mg/d(n=127)、80 mg/d(n=127)或華法林(n=127)治療(INR為2～3)。隨訪時(shí)間為3～12個(gè)月(中位數(shù)為4.9個(gè)月)。記錄大出血和具有臨床意義的非大出血的發(fā)生情況，其中，大出血定義為血紅蛋白質(zhì)量濃度下降超過(guò)20 g/L、需輸入全血或2個(gè)單位的濃集紅細(xì)胞，或者關(guān)鍵部位出血(如顱內(nèi)出血)。主要考察指標(biāo)為至發(fā)生大出血和具有臨床意義的非大出血事件的時(shí)間，次要考察指標(biāo)為至發(fā)生任意1種出血事件的時(shí)間，以及至發(fā)生死亡、卒中、心肌梗死或全身性栓塞的時(shí)間。結(jié)果顯示，本品40 mg/d組、60 mg/d組、80 mg/d組和華法林組中大出血或具有臨床意義的非大出血的發(fā)生率分別為0.8%、3.9%、3.9%和5.5%;貝曲沙班40 mg/d組和80 mg/d組中任意1種出血事件(包括大出血、具有臨床意義的非大出血或輕微出血)的發(fā)生率分別為17.3%和18.9%，均顯著低于華法林組(31.5%)(P=0.011，P=0.022);而貝曲沙班60 mg/d組為25.2%，與華法林組無(wú)顯著差異(P=0.309);上述4組中，貝曲沙班60 mg/d組和80 mg/d組各有1例受試者發(fā)生卒中，貝曲沙班40 mg/d組和華法林組各1例受試者死亡，未見(jiàn)心肌梗死或全身性栓塞的報(bào)告。上述研究結(jié)果表明，患有非瓣膜性AF或心房撲動(dòng)、至少有1種卒中風(fēng)險(xiǎn)因子患者1日口服1次貝曲沙班，可顯著減少大出血和非大出血的發(fā)生率，效果明顯優(yōu)于華法林，且耐受性良好，安全性高［12］。

2.4 依度沙班

依度沙班適用于接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)、髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)(HFS)患者并發(fā)靜脈血栓栓塞。在日本及臺(tái)灣對(duì)接受TKA、THA、HFS患者進(jìn)行依度沙班臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，依度沙班各劑量組抑制靜脈血栓栓塞發(fā)生的作用均顯著優(yōu)于安慰劑組，與依諾肝素鈉組相當(dāng);大出血或臨床意義上嚴(yán)重出血的發(fā)生率方面，各給藥組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前正在開(kāi)展ENGAGE AF-TIMI研究，計(jì)劃納入21 000例AF患者，比較依杜沙班和華法林預(yù)防卒中的作用［13］。

依度沙班在AF卒中預(yù)防領(lǐng)域正在進(jìn)行一項(xiàng)3期臨床研究，即ENGAGE AF-TIMI48研究(新一代Ⅹa因子抑制劑在AF患者中的抗凝作用-心肌梗死溶栓試驗(yàn)48)［14］，該研究入組20 500例卒中中危AF患者(CHADS2積分≥2)，隨機(jī)分為依度沙班30、60 mg組及華法林組，比較依度沙班與華法林的療效和安全性，研究預(yù)計(jì)2012年結(jié)束。

2.5 奧米沙班

奧米沙班由法國(guó)Sanofi-Aventis公司研發(fā)，靜脈注射給藥，耐受性良好，帶有靶向作用，消除迅速，經(jīng)過(guò)腎臟排泄少，不足給藥劑量的25%。因此，腎功能不全者不需調(diào)整劑量。以非ST段抬高ACS患者為受試者的2期臨床已經(jīng)公布，3期臨床研究正在進(jìn)行中［15］。

奧米沙班SEPIA-ACS1/TIMI-42Ⅱ期臨床研究有36個(gè)國(guó)家196個(gè)醫(yī)療中心參與，將ACS患者3 241例隨機(jī)分配至接受奧米沙班5種劑量之一的治療組或由于普通肝素+依替巴肽組成的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療組。結(jié)果顯示，中等劑量組奧米沙班使死亡、復(fù)發(fā)性心肌梗死或其他缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療組下降40%。

一項(xiàng)名為SEPIA-PCI，總計(jì)947例即將接受非緊急經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)患者參加的多中心、隨機(jī)、平行、雙盲、劑量遞增的2期臨床研究對(duì)奧米沙班和肝素的抗凝效果及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。受試者在行非緊急P(pán)CI前，隨機(jī)分為奧米沙班A、B、C、D、E組［經(jīng)體質(zhì)量校正后分為5個(gè)劑量亞組，各劑量組均先靜脈注射然后靜脈滴注，其中A、B、C、D、E組靜脈推注劑量分別為25、45、80、120 和 140μg/kg，靜脈滴注速率分別為 35、65、120、160 和 200μg/(kg·h)，均 3 h 滴畢;肝素組，50 ～70 U/kg，靜脈推注］，主要終點(diǎn)事件是凝血酶原片段1+2(F1+2)和抗Ⅹa因子的活性改變，次主要終點(diǎn)事件是PCI術(shù)后3 d或出院時(shí)心肌梗死溶栓治療(TIMI)后出血發(fā)生率以及術(shù)后30 d心血管缺血事件的發(fā)生率。結(jié)果顯示，奧米沙班最高劑量受試者的F1+2水平比給藥前降低0.3 μg/L，與肝素組(降低0.2 μg/L)相比差異顯著(P=0.008);TIMI后出血發(fā)生率分別是 2.0%，1.9%，3.8%，3.9%和 2.6%，肝素組為3.8%;奧米沙班A、B、C、D、E組心血管缺血事件發(fā)生率分別為 5.8%，7.1%，3.8%，2.5% 和 5.1%，肝素組為 5.6%［16］。該項(xiàng)研究結(jié)果表明，高劑量奧米沙班可顯著降低F1+2水平，且效果優(yōu)于肝素組，但奧米沙班各劑量組與肝素組出血事件發(fā)生率無(wú)顯著性差異。

一項(xiàng)名為SEPIA-ACS1 TIMI42，共納入3 241例即將接受早期PCI治療的非ST段抬高型心肌ACS患者的隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照的2期臨床研究中，受試者接受奧米沙班［先以 80 μg/kg 靜脈注射，然后以35、70、105、140 或175μg/(kg·h)的速度靜脈滴注，直至PCI結(jié)束］或肝素［先以60 IU/kg靜脈注射，然后以12 IU/(kg·h)的速度靜脈滴注，直至PCI結(jié)束］+依替巴肽［先以180 μg/kg靜脈注射，然后以1.0～2.0 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注，直至 PCI結(jié)束后 18～24 h］。該項(xiàng)研究的目的是為了確定奧米沙班的最佳劑量，主要療效指標(biāo)為7 d內(nèi)出現(xiàn)死亡、再發(fā)心臟事件、冠脈并發(fā)癥、出血等情況的患者比例。結(jié)果顯示，奧米沙班由低到高5個(gè)劑量組中符合主要療效指標(biāo)的患者比例分別為7.2%、4.6%、3.8%、3.6%和4.3%;肝素+依替巴肽聯(lián)用組為6.2%。符合主要安全性指標(biāo)的患者比例分別為1.6%、1.6%、3.1%、3.4%和5.4%，肝素+依替巴肽聯(lián)用組為2.7%(12/448)。該項(xiàng)研究結(jié)果表明，除了最低劑量組外，其他奧米沙班組的死亡、再發(fā)心臟事件、冠脈并發(fā)癥的發(fā)生率均低于肝素+依替巴肽聯(lián)用組。尤其是接受中等劑量奧米沙班的患者死亡率和缺血事件發(fā)生率明顯降低40%，出血事件發(fā)生率在2組間無(wú)差別［17］。

3 凝血Ⅹa因子直接抑制劑的合理應(yīng)用與監(jiān)護(hù)

3.1 監(jiān)測(cè)出血

抗凝血(抗栓)或促凝血(止血)是人體血液系統(tǒng)中2種對(duì)立、相互依存、和諧、保持動(dòng)態(tài)平衡的機(jī)制，互為矛盾和因果，這一精準(zhǔn)過(guò)程維持著循環(huán)、血液系統(tǒng)的完整性，臨床在取得抗凝效果的同時(shí)必然會(huì)帶來(lái)出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，權(quán)衡利弊，在追求最大抗凝效果同時(shí)又規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)是臨床最為完美的意境。利伐沙班和阿哌沙班等常見(jiàn)大出血、貧血(包括術(shù)后貧血和傷口出血)、血小板計(jì)數(shù)減少等不良反應(yīng)。一些亞群患者的出血風(fēng)險(xiǎn)較高。治療開(kāi)始后，要對(duì)這些患者實(shí)施密切監(jiān)測(cè)，觀察是否有出血并發(fā)癥，可以通過(guò)定期測(cè)定血紅蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)。

3.2 監(jiān)測(cè)肝功能

利伐沙班口服通過(guò)肝臟代謝，對(duì)肝功能有一定影響。一項(xiàng)安全性研究分析中，對(duì)604例患者比較給予利伐沙班和華法林后肝毒性［18］。血谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度超過(guò)正常范圍上限3倍的患者在利伐沙班組平均為3.1%，在華法林組為2.16%。但50%的患者在開(kāi)始服用利伐沙班后的前21 d內(nèi)血谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)升高，21 d后利伐沙班組降至1.9%，華法林組可降至0.9%。雖由于樣本量較小，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍需注意相對(duì)華法林，利伐沙班對(duì)肝臟的影響有增加趨勢(shì)。阿哌沙班與抗真菌藥及蛋白酶抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可減少阿哌沙班經(jīng)肝臟代謝的比例，增加經(jīng)腎臟代謝的比例，故存在腎功能不全者尤應(yīng)注意與以上藥物的聯(lián)合應(yīng)用［19］。

3.3 監(jiān)測(cè)不良的藥物相互作用

作用于利伐沙班2條消除途徑之一肝酶CYP3A4或P糖蛋白(P-gp)的強(qiáng)效抑制劑(胺碘酮、地爾硫?、維拉帕米、西咪替丁、環(huán)丙沙星、依諾沙星、克拉霉素、多西環(huán)素、紅霉素、泰利霉素、利福平、氟伏沙明、伊馬替尼、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮、利托那韋、沙喹那韋、茚地那韋、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、肝素)將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，故利伐沙班不宜與強(qiáng)效CYP3A4或P-gp抑制劑(維拉帕米、環(huán)孢素、奎尼丁、利血平、長(zhǎng)春新堿、他莫昔芬、托瑞米芬等)聯(lián)合應(yīng)用。

類同利伐沙班，強(qiáng)效CYP3A4和P-gp的雙重抑制劑增加阿哌沙班的血藥濃度，應(yīng)降低阿哌沙班劑量至2.5 mg或避免同時(shí)使用;強(qiáng)CYP3A4和P-gp誘導(dǎo)劑的同時(shí)使用降低阿哌沙班的血藥濃度，應(yīng)避免同時(shí)使用［20］。

3.4 治療費(fèi)用較華法林昂貴

利伐沙班(拜瑞妥)25 mg/d每日治療費(fèi)用為84元，阿哌沙班10 mg/d每日治療費(fèi)用達(dá)到100元，相對(duì)華法林3 mg/d治療費(fèi)用5.2元而言，相對(duì)的治療費(fèi)用要大些。

3.5 成本效率分析的前提是入選病例的卒中風(fēng)險(xiǎn)大小

另對(duì)藥物成本效率方面分析，Shah等的研究提示，藥物成本效率高低主要取決于患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)大小。對(duì)于低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)即CHADS2評(píng)分=0，應(yīng)用阿司匹林成本效率最高;對(duì)于中危即CHADS2評(píng)分=1～2分，使用華法林成本效率最高;高危即CHADS2評(píng)分≥3分的患者，使用達(dá)比加群150 mg，1日2次的成本效率最高。另對(duì)于CHADS2評(píng)分=2分的患者，如每年主要出血率預(yù)計(jì)在6%以上或服用華法林時(shí)INR波動(dòng)較大者，達(dá)比加群150 mg，1日2次的成本效率最高。而利伐沙班、阿哌沙班的相關(guān)成本效率研究提示，因以上用藥可降低出血及卒中風(fēng)險(xiǎn)，故雖治療費(fèi)用較高，但實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用較低，且進(jìn)一步降低由于出血后治療費(fèi)用，故相對(duì)于華法林成本效率較高［21］。

最近，Amitava等利用丹麥的非瓣膜性AF數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用模型模擬分析達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班在臨床實(shí)踐中的臨床凈效益(平衡缺血性卒中和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn))。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHADS2評(píng)分=0分但出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，達(dá)比加群110 mg和阿哌沙班有明顯凈效益，CHA2DS2-VASc評(píng)分=1分時(shí)，達(dá)比加群(110和150 mg)和阿哌沙班均有明顯凈效益。當(dāng)CHADS2評(píng)分≥1分或CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分時(shí)，3種口服抗凝血藥凈效益均明顯優(yōu)于華法林，且出血風(fēng)險(xiǎn)越高，臨床凈效益越明顯［22］。

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