王 舒 黃 衛(wèi) (南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006)

帕金森病(PD)在老年患者神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中居第二位〔1〕。全國每年新發(fā)患者數(shù)達10萬以上，我國現(xiàn)有PD患者約200萬。臨床上以靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩及姿勢步態(tài)異常為主要表現(xiàn)〔1〕，還包括非運動癥狀和自主神經(jīng)癥狀。病理上主要表現(xiàn)為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失及黑質(zhì)-紋狀體通路的變性、神經(jīng)元內(nèi)路易小體的形成。PD的病因及發(fā)病機制十分復(fù)雜，至今仍未徹底明確，但可能與環(huán)境、遺傳、年齡、氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷和泛素-蛋白酶體功能異常等因素密切相關(guān)〔2〕。因此早期對PD的危險因素進行干預(yù)有利于阻止或延緩PD的發(fā)生和進展。膽固醇廣泛分布于各組織中，大約1/4分布在腦及神經(jīng)組織中，約占腦組織的2%。膽固醇主要來源于組織合成和膳食。除成年動物腦組織及成熟紅細胞外，幾乎全身各組織均可合成膽固醇。膽固醇的合成主要在細胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行，是合成類固醇激素等生理活性物質(zhì)的重要原料，也是構(gòu)成細胞膜的主要成分。目前，有充分證據(jù)證明高血清總膽固醇增加中老年人患冠心病的風(fēng)險，這種相關(guān)性不受血壓的影響〔3〕。然而，目前關(guān)于血清膽固醇和神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之間的聯(lián)系仍存在爭議。一些前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高血清膽固醇增加了患阿爾茲海默病〔4，5〕和缺血性腦卒中〔3〕的風(fēng)險，同時有部分研究發(fā)現(xiàn)增加血清總膽固醇含量降低出血性腦卒中的風(fēng)險〔3〕或無相關(guān)聯(lián)系〔6〕。但是，血清膽固醇和PD相關(guān)性存在爭議。

1 血清膽固醇與PD風(fēng)險的相關(guān)性

在兩項小樣本病例對照研究中發(fā)現(xiàn)PD患者與對照組人群血清總膽固醇含量沒有顯著性差異〔7，8〕。2006年由Scigliano等〔9〕負責(zé)的一項大型回顧性病例對照研究中，對178例剛確診為PD的患者與533例與試驗組年齡、性別都匹配的對照組進行了對比，同樣發(fā)現(xiàn)血清總膽固醇與PD的發(fā)病率無相關(guān)性。2007年的一項病例對照試驗發(fā)現(xiàn)試驗組124例PD患者與對照組112例受試者血清總膽固醇無明顯差別。但是，使用降膽固醇藥物后，該人群PD的發(fā)病率降低 (OR 0.36，95%CI:0.19～0.68)〔10〕。此外，PD發(fā)病率增加與低濃度低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)有關(guān)，而與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)無關(guān)〔10〕。上述病例對照研究表明試驗組和對照組血清總膽固醇含量無顯著性差異。然而，在一項前瞻性研究中，研究者在對24 773例芬蘭男性和26 153例芬蘭女性(年齡25～74歲)進行了相關(guān)研究，以了解高總膽固醇與PD(震顫麻痹)的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論吸煙與否，年齡在25～54歲、45～54歲的受試者，PD的發(fā)病風(fēng)險會隨總膽固醇水平的升高而增加。而年齡≥55歲的受試者，血清總膽固醇水平與PD患病風(fēng)險無顯著相關(guān)性〔11〕。

在1999年的一項有關(guān)營養(yǎng)攝入作為PD危險因素之一的病例對照研究中，以美國密歇根州東南部400萬50歲以上城市居民作為研究對象，得出了PD與高膽固醇攝取量有相關(guān)性的結(jié)論(OR=2.11，95%CI:1.05 ～ 3.88)〔12〕。目前認為 α-突觸核蛋白與 PD 有關(guān)〔7，8，13～16〕，在一項研究中表明，他汀類藥物通過抑制HMG-COA還原酶的作用減少膽固醇含量，而降低膽固醇濃度能減少α-突觸核蛋白在神經(jīng)元細胞的聚集，從而減少PD的發(fā)病風(fēng)險〔17〕。一項動物實驗證明降低膽固醇水平減少PD患病風(fēng)險〔18〕，同樣可能與降低膽固醇濃度能減少α-突觸核蛋白在神經(jīng)元細胞的聚集，促進神經(jīng)軸突的生長有關(guān)〔18〕。同時，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物降低膽固醇水平可能使PD病患者獲益。該實驗以腹腔內(nèi)注射MPTP-HCl(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-HCl)的老鼠作為 PD 模型，以腹腔內(nèi)注射生理鹽水的老鼠作為對照，MPTP在腦內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物MPP+對多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類降膽固醇藥物通過減少p21ras的激活、抑制黑質(zhì)核因子(NF)-κB的活性、抑制黑質(zhì)促炎因子的表達與釋放和抑制黑質(zhì)膠質(zhì)細胞激活，對多巴胺能神經(jīng)元起保護作用，減輕紋狀體部位的神經(jīng)遞質(zhì)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少多巴胺能神經(jīng)元的變性、丟失〔19〕。另外，一項前瞻性研究也表明使用他汀類藥物降低血清膽固醇水平能減少PD患病風(fēng)險〔20〕。上述研究表明高濃度血清膽固醇是PD發(fā)病風(fēng)險增加的危險因素之一。

華盛頓大學(xué)神經(jīng)病學(xué)中心對1992～2006年間的420例PD患者與年齡、性別、種族相匹配的560例非PD人群進行對照，經(jīng)過對年齡、性別、吸煙情況等因素進行調(diào)整，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低水平血清膽固醇增加男性PD患病風(fēng)險(OR=0.53，95%CI:0.33～0.86)〔21〕。北卡羅萊納州大學(xué)神經(jīng)病研究中心收集了在2002年7月至2004年11月就診的124例PD患者，以110例就診的PD或非PD患者配偶作為對照組，采用邏輯回歸分析的方法對觀察結(jié)果與年齡、遺傳、吸煙和使用他汀類藥物等影響因素之間的關(guān)系進行分析，結(jié)果顯示較低含量LDL-C增加PD發(fā)病風(fēng)險〔10〕。LDL-C 在115～138 mg/dl之間的受試者OR=2.2，95%CI=(0.9～5.1)，LDL-C 在93～114 mg/dl之間的受試者 OR=3.5，95%CI=(1.6 ～8.1)，LDL-C≤92 mg/dl的受試者 OR=2.6，95%CI=(1.1 ～5.9)，總膽固醇濃度與 PD 同樣存在此種相關(guān)性〔10〕。一項大型前瞻性研究顯示PD與高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病無相關(guān)性，但通過降低血清膽固醇水平能減少PD風(fēng)險〔22〕。另一項前瞻性研究對年齡≥55歲的6 465例研究對象進行了長達9.4年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平血清膽固醇降低PD 患病風(fēng)險(OR=0.77，95%CI:0.64 ～0.94)，可能與膽固醇的含量影響血清輔酶Q10的濃度有關(guān)。該假說認為膽固醇和輔酶Q10有相同的生物合成途徑，血清膽固醇是血清輔酶Q10濃度的決定因素。而輔酶Q10作為電子傳遞體的基礎(chǔ)，是呼吸鏈組分之一，輔酶Q10減少致線粒體功能障礙，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡〔23～26〕。同時，輔酶Q10是一種內(nèi)源性抗氧化劑，氧化應(yīng)激狀態(tài)下易導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失〔27〕。但該結(jié)果有效性僅限于女性〔28〕，可能與男性膽固醇與輔酶Q10的關(guān)聯(lián)性比女性低有關(guān)〔26〕。由哈佛研究中心研究人員對50 833名男性和121 046名女性進行隨訪研究，其中男性PD患者266例，女性PD患者264例，對年齡、吸煙情況等因素進行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)高血清膽固醇并沒有增加PD的發(fā)病風(fēng)險(RR=0.98，95%CI:0.82 ～1.99)〔29〕。北卡羅萊納大學(xué) Huang 等〔30〕以800例1987～1988年間納入DATATOP試驗(一項雙盲、隨機對照試驗)的受試者中的774例早期PD患者的血清總膽固醇含量為基線，對所有受試者進行兩年隨訪，至出現(xiàn)臨床殘疾癥狀需要左旋多巴治療作為主要終末點。通過混雜因素調(diào)整后，分別評估接受左旋多巴治療的有臨床癥狀的受試者血清膽固醇濃度增加的HR和95%可信區(qū)間。血清膽固醇水平在180.8～203.9 mg/dl之間的159例受試者到達終末點的HR=0.82，95%CI=(0.59 ～ 1.16)，血清膽固醇水平在 204.0 ～222.8 mg/dl之間的153例受試者到達終末點的 HR=0.86，95%CI=(0.62 ～ 1.60)，血 清 膽 固 醇 水 平 在 222.9 ～246.7 mg/dl之間的 156例受試者到達終末點的 HR=0.85，95%CI=(0.60 ～1.19)，血清膽固醇水平≥246.8 mg/dl之間的153例受試者到達終末點的 HR=0.75，95%CI=(0.52～1.09)。得出了更高的血清膽固醇可能會減緩PD的臨床進展的結(jié)論。

2 結(jié)論

目前，血清膽固醇和PD風(fēng)險的相關(guān)性未達成共識。一些研究認為血清膽固醇與PD無相關(guān)性。然而，有研究證明兩者相關(guān)性與年齡有關(guān)，相對于25～54歲之間的人群，增加血清總膽固醇含量PD患病風(fēng)險增加〔11〕。部分研究發(fā)現(xiàn)高水平血清膽固醇增加PD患病風(fēng)險，而與年齡無關(guān)。降低血清膽固醇可能延緩PD進展，減少PD發(fā)病風(fēng)險，這可能與降低膽固醇濃度能減少ɑ-突觸核蛋白在神經(jīng)元細胞的聚集，促進神經(jīng)軸突的生長有關(guān)〔18〕。然而，有些研究持相反觀點，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)增加血清膽固醇濃度可減緩PD進展，降低PD發(fā)病風(fēng)險，研究者認為可能與攜帶ApoE ε2等位基因有關(guān)，該基因攜帶者血清膽固醇含量較低〔31〕。另一假說認為可能與血清輔酶 Q10有關(guān)〔23～27〕。目前，有研究探討了血清膽固醇和PD發(fā)病與進展的相關(guān)性，但結(jié)果存在矛盾。

1 Lang AE，Lozano AM.Parkinson's disease.First of two parts〔J〕.New Eng J Med，1998;339(15):1044-53.

2 Tanner CM，Ottman R，Goldman SM，et al.Parkinson disease in twins:an etiologic study〔J〕.J Am Med Assoc，1998;281(4):341-6.

3 Lewington S，Whitlock G，Clarke R，et al.Blood cholesterol and vascular mortality by age，sex，and blood pressure:a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55，000 vascular deaths〔J〕.Lancet，2007;370:1829-39.

4 Notkola IL，Sulkava R，Pekkanen J，et al.Serum total cholesterol，apolipoprotein E epsilon 4 allele，and Alzheimer's disease〔J〕.Neuroepidemiology，1998;17(1):14-20.

5 Kivipelto M，Helkala EL，Laakso MP，et al.Apolipoprotein E epsilon4 allele，elevated midlife total cholesterol level，and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease〔J〕.Ann Int Med，2002;137(3):149-55.

6 Suh I，Jee SH，Kim HC，et al.Low serum cholesterol and haemorrhagic stroke in men:Korea Medical Insurance Corporation Study〔J〕.Lancet，2001;357:922-5.

7 Teunissen CE，Lutjohann D，Von Bergmann K，et al.Combination of serum markers related to several mechanisms in Alzheimer's disease〔J〕.Neurobiol Aging，2003;24(7):893-902.

8 Sohmiya M，Tanaka M，Tak NW，et al.Redox status of plasma coenzyme Q10 indicates elevated systemic oxidative stress in Parkinson's disease〔J〕.J Neurologi Sci，2004;223(2):161-6.

9 Scigliano G，Musicco M，Soliveri P，et al.Reduced risk f actors for vascular disorders in Parkinson disease patients:a case-control study〔J〕.Stroke，2006;37(5):1184-8.

10 Huang X，Chen H，Miller WC，et al.Lower low-density lipoprotein cholesterol levels are associated with Parkinson's disease〔J〕.Movem Disord，2007;22(3):377-81.

11 Hu G，Antikainen R，Jousilahti P，et al.Total cholesterol and the risk of Parkinson disease〔J〕.Neurology，2008;70(21):1972-9.

12 Johnson CC，Gorell JM，Rybicki BA，et al.Adult nutrient intake as a risk factor for Parkinson's disease〔J〕.Int J Epidemiol，1999;28(6):1102-9.

13 Bosco DA，F(xiàn)owler DM，Zhang Q，et al.Elevated levels of oxidized cholesterol metabolites in Lewy body disease brains accelerate alpha-synuclein fibrilization〔J〕.Nat Chem Biol，2006;2:249-53.

14 Cappai R，Leck SL，Tew DJ ，et al.Dopamine promotes alpha-synuclein aggregation into SDS-resistant soluble oligomers via a distinct folding pathway〔J〕.FASEB J，2005;19:1377-9.

15 Chen H，Zhang SM，Hernan MA，et al.Dietary intakes of fat and risk of Parkinson's disease〔J〕.Am J Epidemiol，2003;157:1007-14.

16 Corsini A，Maggi FM，Catapano AL.Pharmacology of competitive inhibitors of HMG-CoA reductase〔J〕.Pharmacol Res，1995;31:9-27.

17 Bar-On P，Crews L，Koob AO，et al.Statins reduce neuronal α-synuclein aggregation in in vitro models of Parkinson's disease〔J〕.J Neurochem，2008;105(5):1656.

18 Koob AO，Ubhi K，Paulsson JF，et al.Lovastatin ameliorates α-synuclein accumulation and oxidation in transgenic mouse models of α-synucleinopathies〔J〕.Exp Neurol，2010;221(2):267-74.

19 Ghosh A，Roy A，Matras J，et al.Simvastatin inhibits the activation of p21ras and prevents the loss of dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease〔J〕.J Neurosci，2009;29(43):13543-56.

20 Gao X，Simon KC，Schwarzschild MA，et al.Prospective study of statin useand risk of parkinson disease〔J〕.Arch Neurol，2012;69(3):380-4.

21 Powers KM，Smith-Weller T，F(xiàn)ranklin GM，et al.Cholesterol and iron as risk factors for Parkinson's Disease〔J〕.Parkinsonism Relat Disord，2005;15(1):47-52.

22 Simon KC，Chen H，Schwarzschild M，et al.Hypertension，hypercholesterolemia，diabetes and risk of Parkinson disease〔J〕.Neurology，2007;69(17):1688-95.

23 Matthews RT，Yang L，Browne S，et al.Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1998;95:8892-7.

24 Beal MF，Matthews RT，Tieleman A，et al.Coenzyme Q10 attenuates the 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine(MPTP)induced loss of striatal dopamine and dopaminergic axons in aged mice〔J〕.Brain Res，1998;783:109-14.

25 Shults CW，Oakes D，Kieburtz K，et al.Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease:evidence of slowing of the functional decline〔J〕.Arch Neurol，2002;59:1541-50.

26 Kaikkonen J，Nyyssonen K，Tuomainen TP ，et al.Determinants of plasma coenzyme Q10 in humans〔J〕.FEBS Lett，1999;443:163-6.

27 Miles MV，Horn PS，Morrison JA，et al.Plasma coenzyme Q10 reference intervals，but not redox status，are affected by gender and race in self-reported healthy adults〔J〕.Clin Chim Acta，2003;332:123-32.

28 de Lau LM，Koudstaal PJ，Hofman A，et al.Serum cholesterol levels and the risk of Parkinson's disease〔J〕.Ame J Epidemiol，2006;164(10):998-1002.

29 Simon KC，Chen H，Schwarzschild M，et al.Hypertension，hypercholesterolemia，diabetes，and risk of Parkinson disease〔J〕.Neurology，2007;69(17):1688-95.

30 Huang X，Auinger P，Eberly S，et al.Serum cholesterol and the Progression of Parkinson's Disease:Resultsfrom DATATOP〔J〕.PLoS ONE，2011;6(8):22854.

31 Huang X，Chen PC，Poole C.APOE-ε2 allele associated with higher prevalence of sporadic Parkinson disease〔J〕.Neurology，2004;62(2):198-202.