王 曄 王丹巧*

（中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京 100700）

疼痛的中藥藥理研究概況

王 曄 王丹巧*

（中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京 100700）

目的 整理與總結(jié)有關(guān)疼痛的中藥藥理研究概況與進展。方法 查閱中醫(yī)古典醫(yī)籍及近二十年來有關(guān)疼痛的中藥藥理研究文獻，進行整理和總結(jié)。結(jié)果 通過對相關(guān)文獻的查閱與總結(jié)，認識中藥藥理研究在疼痛領(lǐng)域所取得的進展及其中存在的問題。結(jié)論 對疼痛的認識與治療水平隨著中藥藥理研究的深入不斷提高，但受科學(xué)發(fā)展水平和研究者認知水平的局限，仍存在一些問題亟待解決。

中藥；藥理；疼痛；研究概況

1 中醫(yī)歷代醫(yī)家對于痛證的認識與治療

疼痛屬于中醫(yī)理論中痛證的范疇。中醫(yī)著作中對于痛證的論述始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其中以《素問·舉痛論》對痛證病因病機的闡發(fā)最為詳盡?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》所論痛證多以五臟為劃分標(biāo)準(zhǔn)，只有《素問·奇病論》以奇恒之府的腦的功能異常解釋疼痛的機制。對于疼痛的治療，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載了頭痛、腰痛、心痛的治療方法，多根據(jù)經(jīng)絡(luò)腧穴理論，運用巨刺、繆刺等多種針灸療法來調(diào)理陰陽[1-2]。

漢代醫(yī)家對痛證的認識與治療作出突出貢獻的首推張仲景。他將疼痛分為外感與內(nèi)傷兩部分加以認識，《傷寒論》中論述外感疼痛，按六經(jīng)辨證[3]；《金匱要略》中論述各種內(nèi)傷疼痛[4]。書中記錄大量方藥治療疼痛，實現(xiàn)了理法方藥一體化。

金元醫(yī)家李東垣在《醫(yī)學(xué)發(fā)明·泄可去閉》中有言：“通則不痛，痛則不通”，乃實證疼痛病機之本，后世醫(yī)家根據(jù)此理論將“通利”法作為治痛的主要療法。朱丹溪提出氣、血、痰、郁皆可致痛，提出隨經(jīng)加引經(jīng)藥之學(xué)說。

明代溫補學(xué)派張介賓、汪石山、薛立齋等醫(yī)家突破以往認為“諸痛為實”的觀念，發(fā)展了對虛痛證的認識，并以溫補治痛。張介賓在《質(zhì)疑錄》中指出：“凡屬諸痛之虛者，不可以不補也”，并由此提出與“不通則痛”相對應(yīng)的“不榮則痛”。

清代醫(yī)家在對痛證認識與治療方面的典范當(dāng)屬葉天士和王清任。葉氏在總結(jié)前人治療痛證理論的基礎(chǔ)上提出了治痛要分清先后，明確定位的辨證論治理論。之后的王清任擅長通過活血化瘀法治療諸痛，以五逐瘀湯最為有效并流傳于世[5]。

2 疼痛的現(xiàn)代中藥藥理研究進展

疼痛是一種令人不愉快的主觀體驗和感受，是機體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種保護性反應(yīng)。但是疼痛會導(dǎo)致機體的組織損傷，并伴有精神、情緒、心理上的傷害，嚴(yán)重者還會導(dǎo)致機體功能嚴(yán)重損害，甚至發(fā)生休克。所以，合理使用鎮(zhèn)痛藥是十分必要的。目前，臨床上對于各種急慢性疼痛的治療多以西藥為主，但由于西藥具有易成癮、易耐藥、不良反應(yīng)多等缺點，使得開發(fā)有效但不良反應(yīng)小、不易產(chǎn)生耐藥及成癮的中藥成為大勢所趨。很多單味中藥和中藥復(fù)方制劑具有直接或間接止痛的作用，隨著提取技術(shù)及檢測手段的不斷進步，對中藥及方劑止痛效果的觀察及機制的探討逐步深入。

2.1 對單味中藥及有效成分提取物止痛效果的觀察與研究

現(xiàn)已研究證實，甲硫氨酸和亮氨酸腦啡肽分布于腦、脊髓、肺、腎上腺髓質(zhì)、神經(jīng)節(jié)和外周神經(jīng)組織。腦啡肽可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體或感覺神經(jīng)末梢的腦啡肽受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放致痛物質(zhì)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。實驗證明，腦啡肽可以提高痛閾，靜脈注射具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。腦啡肽還能影響中樞膠質(zhì)細胞的激活、增殖和分泌等過程，而膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一氧化氮的來源之一，依其來源、生成量及氧化還原狀態(tài)不同而具有神經(jīng)營養(yǎng)或神經(jīng)毒作用。體外培養(yǎng)膠質(zhì)細胞生成的一氧化氮可引起神經(jīng)元死亡，而腦啡肽可抑制一氧化氮的生成和跨膜釋放，這提示腦啡肽可增強膠質(zhì)細胞的神經(jīng)營養(yǎng)作用[6]。而且膠質(zhì)中的中間神經(jīng)元可釋放腦啡肽而抑制傷害性信息的傳入從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[7]。嗎啡是中藥罌粟的有效成分提取物，即是通過模擬內(nèi)源性抗痛物質(zhì)腦啡肽的作用，激動中樞神經(jīng)阿片受體而產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。在治療炎性疼痛方面，鄧?yán)顦s等[8]發(fā)現(xiàn)，與氨酚羥考酮比較，華蟾素注射液能使醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)減少，并且能提高熱板所致的小鼠舔足的痛閾，而且腹腔注射納洛酮能明顯拮抗華蟾素的鎮(zhèn)痛作用，這說明華蟾素具有鎮(zhèn)痛作用，并且這種鎮(zhèn)痛作用可能部分是通過阿片受體介導(dǎo)的。

炎性因子的釋放可引起神經(jīng)興奮性異常，引起神經(jīng)病理性疼痛，所以，抗炎鎮(zhèn)痛類中藥是治療神經(jīng)病理性疼痛中藥的重要組成部分。青藤堿是從中藥青風(fēng)藤中提取的生物堿單體，抗炎鎮(zhèn)痛及免疫抑制作用強[9]，大鼠腹腔注射50～100mg能顯著抑制蛋白和角叉菜膠所致的足趾腫脹，降低滲出液中前列腺素E（PGE）含量，且具有成癮性低的優(yōu)點。我課題組[10]研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿能減輕部分坐骨神經(jīng)損傷（SSNI）模型大鼠疼痛敏感行為，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能與抑制紋狀體細胞外液的谷氨酸（Glu）水平有關(guān)。酮類鎮(zhèn)痛活性成分雪蓮總黃酮能顯著延長小鼠熱刺激的甩尾潛伏時間，對小鼠耳腫脹和大鼠足趾腫脹有明顯抑制作用[11]，有鎮(zhèn)痛、抗炎及免疫抑制的功效。李蘭芳等[12]研究發(fā)現(xiàn)，苜蓿提取物對醋酸所誘發(fā)的小鼠扭體反應(yīng)有明顯的抑制作用，高、中劑量的苜蓿提取物可延長熱水引起疼痛的潛伏期，這說明苜蓿提取物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。許蓬娟等[13]采用小鼠熱板法、小鼠醋酸扭體法和小鼠熱水縮尾法觀察25%、50%和100%三種濃度的雞血藤水煎液的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)三種濃度的雞血藤水煎液均可使熱板所致小鼠舔足的痛閾值提高，可使醋酸所致小鼠扭體潛伏期延長，扭體次數(shù)減少，可使熱水所致小鼠縮尾潛伏期延長，痛閾提高，這證實了雞血藤水煎液具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。雞血藤含有白芷內(nèi)酯和某些黃酮類，其中白芷內(nèi)酯有中樞抑制、解痙作用及毒性[14]，黃酮類有鎮(zhèn)痛作用，故分析雞血藤的鎮(zhèn)痛作用可能與此兩種物質(zhì)有關(guān)，其作用位置可能在中樞，但不排除其它物質(zhì)參與作用。粘芙蓉等[15]發(fā)現(xiàn)穿山龍水煎液具有鎮(zhèn)痛作用，在小鼠福爾馬林實驗中，穿山龍水煎液能抑制第Ⅱ時相反應(yīng)，未見其對第Ⅰ時相反應(yīng)的影響，故抑制外周炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生可能是穿山龍鎮(zhèn)痛效應(yīng)的作用途徑。

單味中藥注射液治療癌性疼痛方面也有其特色，朱超林等[16]觀察發(fā)現(xiàn)，蜂毒注射液對輕、中度癌性疼痛的止痛效果與消炎痛相比差異無統(tǒng)計意義。很多臨床試驗研究也表明[17-18]，苦參注射液對中、重度癌性疼痛均有良好的治療作用。

2.2 對中藥復(fù)方制劑止痛效果的觀察與研究

李金學(xué)等[19]研究發(fā)現(xiàn)，活血破血作用強的痹痛消方（全蝎5g，蜈蚣5g，三棱8g，莪術(shù)8g，當(dāng)歸12g，黃芪15g，桂枝12g，白芍15g，細辛3g，知母10g，甘草10g等）不僅可緩解臨床疼痛，而且可以顯著地升高血中亮腦啡肽（LEK），這表明痹痛消的鎮(zhèn)痛作用至少是雙重途徑的，不僅可能通過改善微循環(huán)和血液流變狀態(tài)而鎮(zhèn)痛，還可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)啡肽（比如LEK）和某些疼痛介質(zhì)，作用于疼痛調(diào)制系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。彭媛等[20]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方銀杏膠囊能降低NMDA受體在大腦皮層神經(jīng)細胞中的表達，減少腦組織中谷氨酸的含量，故推測其可能的作用機制為通過抑制谷氨酸的釋放，降低谷氨酸的興奮性，減少谷氨酸與NMDA受體的結(jié)合，阻斷中樞興奮性氨基酸-谷氨酸NMDA受體鈣離子通道的通透性，抑制鈣離子內(nèi)流，抑制痛覺感受器，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

樸惠善等[21]研究發(fā)現(xiàn)，芪術(shù)胃安顆粒（盛產(chǎn)于長白山地區(qū)的黃芪及關(guān)蒼術(shù)等作為主要原料）能明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳腫脹，抑制小鼠腹腔毛細血管通透性，抑制醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)，明顯提高小鼠熱板痛閾值，大劑量芪術(shù)胃安顆粒具有明顯的止血作用，縮短小鼠凝血時間，這說明芪術(shù)胃安顆粒具有抗炎、鎮(zhèn)痛及止血作用。毛理納等[22]研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯（主要由川烏、細辛、白芍等十余味中藥組成）中的川烏、白芷、細辛等中藥均具有抗炎止痛作用，其中川烏的有效成分烏頭總堿可能通過抑制炎性介質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、組胺的釋放發(fā)揮抑制急慢性炎癥的作用，同時也有明顯的解熱鎮(zhèn)痛作用[23]，細辛中的細辛油可能通過抑制NO釋放，清除氧自由基發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[24]，進一步研究表明它們的抗炎作用與抑制PGE釋放有關(guān)，川烏、細辛和其它抗炎鎮(zhèn)痛、活血化瘀藥物中的有效化學(xué)成分可能為本方劑抗炎、鎮(zhèn)痛的藥理學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。

李景梅等[25]應(yīng)用制馬錢子、全蝎、蜈蚣、蝮蛇、罌粟殼等根據(jù)患者不同證型辨證治療癌性疼痛，結(jié)果表明此方對癌性疼痛具有較好的止痛作用，并無成癮性、耐藥性及毒副作用，且能扶正固本、改善患者體質(zhì)。鄭少翰等[26]用益氣化瘀解毒方（黃芪、黨參、穿山甲、當(dāng)歸、川芎、白花蛇舌草等）治療癌性疼痛，其預(yù)防癌痛的效果優(yōu)于西藥止痛藥，但鎮(zhèn)痛效力不高，隨著癌痛程度的加深療效越來越不理想。

2.3 對中藥外用制劑止痛效果的觀察與研究

散結(jié)消腫貼是由大黃、重樓等的乙醇提取物，青黛、芒硝等細粉與親水高分子材料混合，加入氮酮等透皮促進劑制成的中藥外用制劑。劉蘇寶等[27]研究發(fā)現(xiàn)，散結(jié)消腫貼對于巴豆油合劑所致小鼠耳廓腫脹有明顯抑制作用，對于腹腔注射冰醋酸（HAC）所致小鼠腹腔毛細血管通透性增高有拮抗作用，可減少HAC所致小鼠扭體次數(shù)，說明有效成分能從基質(zhì)中釋放出來，透皮到達患部組織，抑制炎癥所致滲出充血。

很多有毒藥物外用止痛效果顯著，具有直達病灶、止痛迅速的特點，并可避免口服藥物經(jīng)消化道吸收時產(chǎn)生的某些不良反應(yīng)，其鎮(zhèn)痛機制值得深入研究，以趨利避害，為臨床止痛提供新思路。特別是對于癌癥晚期患者，正氣不足，脾胃虛弱，不耐攻伐，中藥外用治療癌性疼痛具有獨特優(yōu)勢。有人發(fā)現(xiàn)，馬錢止痛貼（癌痛貼）的止痛效果優(yōu)于注射鹽酸布桂嗪組，鄧旭坤等[28]認為，馬錢子堿的外周鎮(zhèn)痛機制可能與抑制前列腺素（PGs）合成有關(guān)。白樺等[29]研究發(fā)現(xiàn)，奇正消痛貼能減輕癌痛小鼠的疼痛行為，延緩骨組織破壞，其鎮(zhèn)痛可能是外周與中樞機制共同作用的結(jié)果。

3 小 結(jié)

現(xiàn)代中藥藥理研究以中醫(yī)藥經(jīng)典理論為指導(dǎo)，以現(xiàn)代科學(xué)研究方法為手段，指引我們重新理解與闡釋中醫(yī)藥理論，為更多不同知識背景的人所接受，同時也為疾病的認識與治療開辟了新思路。在對疼痛的認識與治療研究方面，中藥藥理研究通過對中藥、方劑有效成分及作用機制的分析，發(fā)現(xiàn)了中藥通過激動阿片受體和提高腦中阿片肽、5-羥色胺、NO的水平、阻斷中樞性鈣通道、抑制前列腺素合成及c-fos基因的表達、減少腦中興奮性氨基酸及抑制其受體等途徑發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，還能通過提高外周阿片肽水平、減少致痛物質(zhì)分泌、抑制外周組織中c-fos基因的表達等途徑發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用，從某種程度上闡釋了經(jīng)典理論中“不通則痛”、“不榮則痛”、“通則不痛”的現(xiàn)代疼痛病理學(xué)、藥理學(xué)機制，提高了疼痛中藥藥理學(xué)的研究水平，加深了人們對于中醫(yī)藥治療疼痛臨床療效優(yōu)勢的理解。

但疼痛的中藥藥理研究也與其他科學(xué)研究相同，受到當(dāng)時知識水平、研究手段等多種因素的局限，存在一定問題。如中藥、方劑的有效成分提取、分離、純化的工藝有待提高；中藥、方劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待規(guī)范；中藥鎮(zhèn)痛作用途徑、作用機制、靶點的研究，特別是在分子水平、環(huán)路水平、認知水平上的研究有待深入；符合中醫(yī)藥特點的痛證動物模型有待開發(fā)等。有理由相信，科學(xué)的飛速前進必將帶來現(xiàn)代疼痛醫(yī)學(xué)理論和研究手段的進步，也必將促進疼痛中藥藥理學(xué)研究的發(fā)展。

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Reviews of Pharmacological Studies on Chinese Materia Medica of Pain

WANG Ye, WANG Dan-qiao*
(Experimental Research Center, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

ObjectiveTo summarize the pharmacological studies and advances on Chinese materia medica of pain.MethodCheck and summarize traditional Chinese medical classics and literatures of pharmacological studies on Chinese materia medica of pain during the last twenty years.ResultBoth progress and problems exist in the field of pharmacological studies on Chinese materia medica of pain.ConclusionWith the progress of pharmacological studies on Chinese materia medica of pain, the understanding and the treatment of pain is improving, while because of the limit of scientific development level at that time or the understanding level of researchers, some problems still remain to be solved.

Chinese metria medica; Pharmacology; Pain; Review

R282.7

：A

：1671-8194（2013）10-0055-03

國際科技交流與合作專項（No：2010DAF31890）

*通訊作者：E-mail： dq_wang96@sohu.com