趙若聰，劉 瓊，何曉陽

(深圳大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院1.深圳市海洋生物資源與生態(tài)環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2.深圳市微生物基因工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東深圳 518060)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種以記憶和認(rèn)知功能損害為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病。AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)淀粉樣β蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化致神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元突觸功能損傷和神經(jīng)元大量死亡，遺傳因素與環(huán)境因素共同參與了AD的長(zhǎng)時(shí)間緩慢病理進(jìn)程。

線粒體是高度動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞器，在細(xì)胞中經(jīng)常以高度網(wǎng)管狀的結(jié)構(gòu)存在，并且不斷進(jìn)行分裂-融合，這種分裂-融合的動(dòng)態(tài)變化因此被定義為線粒體動(dòng)力學(xué)。盡管線粒體在幾乎所有細(xì)胞中都發(fā)揮重要作用，但神經(jīng)元正常功能的發(fā)揮對(duì)其尤為依賴。線粒體通過氧化磷酸化釋放能量以維持神經(jīng)元正常通訊功能，包括突觸神經(jīng)遞質(zhì)的合成釋放與攝取、細(xì)胞膜靜息電位的維持和動(dòng)作電位的產(chǎn)生等[1]。神經(jīng)元細(xì)胞中存在一系列與線粒體相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)調(diào)控途徑，在它們的調(diào)控下，線粒體通過適時(shí)適度的動(dòng)力學(xué)變化以響應(yīng)神經(jīng)元在不同時(shí)期和不同區(qū)域的能量需求，并通過產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)與介導(dǎo)內(nèi)源性凋亡途徑影響神經(jīng)元的存活。在AD的研究中發(fā)現(xiàn)，淀粉樣β蛋白可侵入線粒體，除直接影響線粒體膜通透性和線粒體氧化磷酸化以外，淀粉樣β蛋白引起的神經(jīng)元線粒體動(dòng)力學(xué)失衡是包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病早期病理進(jìn)程中的核心事件之一[1]。線粒體動(dòng)力學(xué)失衡使線粒體在神經(jīng)元中的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，線粒體分布紊亂，導(dǎo)致線粒體能量代謝效率降低，并進(jìn)一步使ROS產(chǎn)量增加，促使內(nèi)源性凋亡因子釋放。這些變化通過反饋?zhàn)饔么偈辜?xì)胞信號(hào)通路紊亂，進(jìn)一步引發(fā)神經(jīng)元突觸功能退化和喪失及神經(jīng)元細(xì)胞死亡[2]。一些持久性環(huán)境污染物，如電器阻隔材料添加劑多氯聯(lián)苯和溴化阻燃劑等，對(duì)機(jī)體長(zhǎng)期暴露所致神經(jīng)毒性，則可能參與對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)平衡的干擾，加重AD病理進(jìn)程。

1 線粒體分裂融合的分子機(jī)制

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)GTP酶1(dynamin related GTPase 1，DRP1)是線粒體分裂的主要參與者[3]，在胞漿和線粒體外膜均有分布。DRP1主要由N端的GTP酶結(jié)構(gòu)域，中部螺旋結(jié)構(gòu)域以及C端GTP酶效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(GTPase effector domain，GED)組成。DRP1在線粒體外膜的特定位點(diǎn)自組裝形成環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，猶如一條“紐帶”，通過不斷縊縮使線粒體膜分裂。GTP結(jié)構(gòu)域的功能缺失性突變抑制線粒體分裂，提示GTP水解驅(qū)動(dòng)DRP1介導(dǎo)線粒體分裂過程[4]。此后的研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物中，線粒體外膜脂錨定蛋白線粒體分裂因子(mitochondrial fission factor，MFF)負(fù)責(zé)招募DRP1[5]。MFF的C端錨定于線粒體外膜，N端結(jié)構(gòu)域向胞質(zhì)延伸。研究表明，MFF通過其N端結(jié)構(gòu)域與DRP1相互作用，并提示DRP1在胞質(zhì)和線粒體外膜之間動(dòng)態(tài)循環(huán)。此外，同樣存在于線粒體外膜的線粒體延伸因子 1(mitochondrial elongation factor 1，MIEF1)與DRP1的結(jié)合卻抑制線粒體分裂并促進(jìn)融合[6]，提示MFF和MIEF1之間可能存在競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制。線粒體外膜蛋白Fis1也參與了線粒體分裂過程。研究表明，F(xiàn)is1基因沉默能夠抑制線粒體正常分裂，且Fis1被發(fā)現(xiàn)可與MIEF1相互作用，提示Fis1通過抑制MIEF1的活性抑制其與DRP1的結(jié)合[6－7]。

與分裂不同，線粒體融合包括了外膜和內(nèi)膜融合2個(gè)過程，線粒體融合蛋白1(mitofusin 1，MFN1)和MFN2均為定位于線粒體外膜的大型GTP酶，它們的N端為保守的GTP酶結(jié)構(gòu)域，C端為螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)。體外實(shí)驗(yàn)證明，MFN1/2羧基端的螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域能夠與線粒體外膜結(jié)合，同時(shí)形成反式的同源或異源寡聚復(fù)合體，介導(dǎo)線粒體外膜分裂[8]。哺乳動(dòng)物視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atrophy protein 1，OPA1)參與了線粒體內(nèi)膜分裂。OPA1突變的小鼠和果蠅均表現(xiàn)出線粒體過度片段化[9]，但目前仍然不清楚線粒體內(nèi)膜融合的確切機(jī)制。

2 線粒體分裂融合的調(diào)控

2.1 線粒體分裂的調(diào)控

DRP1被招募至線粒體外膜并與其他一系列外膜蛋白如Fis1，MFF和MIEF1等組成大型復(fù)合體。其鄰近的支架蛋白可分別招募G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上游調(diào)控蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin，CaN)等，進(jìn)而對(duì)DRP1進(jìn)行磷酸化或去磷酸化共價(jià)修飾。修飾作用一方面可直接影響DRP1活性，另一方面影響DRP1復(fù)合體成員間的相互作用，從而決定DRP1在細(xì)胞中的定位與功能。

2.1.1 DRP1的磷酸化/去磷酸化調(diào)節(jié)

PKA通過磷酸化656位絲氨酸殘基來抑制DRP1的GTP酶活性。磷酸化修飾后的DRP1從線粒體表面脫落進(jìn)入胞漿，從而抑制線粒體分裂，促進(jìn)線粒體融合[10]。而CaN及蛋白磷酸酶2A可分別使該位點(diǎn)去磷酸化[10－11]，促進(jìn)線粒體分裂。細(xì)胞周期蛋白依賴激酶1(cyclin-dependent kinase 1，CDK1)磷酸化635位絲氨酸則可增強(qiáng)DRP1在線粒體外膜上的活性，促進(jìn)線粒體分裂及片段化[12]。這一事件發(fā)生在細(xì)胞分裂期，以保證分裂后的子代細(xì)胞均獲得足夠的線粒體。此外，蛋白激酶Cδ亞基被報(bào)道在神經(jīng)元處于氧化應(yīng)激時(shí)，可磷酸化DRP1 Ser579使線粒體過度分裂[13]。上述實(shí)驗(yàn)表明，線粒體分裂既順應(yīng)正常細(xì)胞周期調(diào)控，也對(duì)細(xì)胞狀態(tài)變化敏感應(yīng)答，DRP1的磷酸化共價(jià)修飾是細(xì)胞對(duì)機(jī)體生理病理變化的重要調(diào)節(jié)方式之一，并對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)發(fā)揮決定性作用。

2.1.2 DRP1的泛素化/小泛素化調(diào)節(jié)

DRP1胞內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主要受到膜相關(guān)環(huán)指蛋白5(membrane associated ring finger protein 5，MARCH5)、選擇性泛素連接酶Parkin以及細(xì)胞分裂后期促進(jìn)復(fù)合體環(huán)體及其共激活因子cdh1(anaphase-promoting complex/cyclosome and its coactivator cdh1，APC/CCdh1)等調(diào)控，3種蛋白因子均被證實(shí)為參與DRP1蛋白質(zhì)降解的E3泛素連接酶。其中，MARCH5的缺失突變能夠干擾DRP1的定位和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制線粒體分裂[14]，而Parkin的缺失則相反，可促進(jìn)線粒體分裂[15]。在細(xì)胞有絲分裂期，線粒體分裂及隨后的胞質(zhì)分裂保證了子代細(xì)胞線粒體數(shù)量平衡，但后期促進(jìn)復(fù)合體及其共激活因子CDH1在有絲分裂后期泛素化降解DRP1，以促進(jìn)細(xì)胞在G1期線粒體網(wǎng)管結(jié)構(gòu)的形成[16]。此外，小泛素化被報(bào)道可通過增加DRP1的穩(wěn)定性促進(jìn)線粒體分裂[17]。

2.1.3 DRP1的S-亞硝基化調(diào)節(jié)

研究顯示，一氧化氮通過使DRP1的GED結(jié)構(gòu)域中的一保守半胱氨酸位點(diǎn)發(fā)生S-亞硝基化增強(qiáng)DRP1活性，促進(jìn)線粒體分裂。而在AD的病理進(jìn)程中，淀粉樣β蛋白亦可激活這一過程[18]，導(dǎo)致線粒體碎片化，破壞神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)與功能。

2.2 線粒體融合的調(diào)控

線粒體融合是一種大量集中提高ATP合成效率的途徑。在神經(jīng)元中，線粒體傾向于被轉(zhuǎn)運(yùn)至高耗能區(qū)域融合，形成高度網(wǎng)管狀結(jié)構(gòu)體系。在營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時(shí)，亦通過這一途徑提高能量代謝的產(chǎn)能效率。反之，進(jìn)行凋亡的神經(jīng)元線粒體膜通透性升高，前凋亡因子釋放，ATP合成效率下降，線粒體過度分裂從而導(dǎo)致網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)瓦解;當(dāng)線粒體受到應(yīng)激損傷時(shí)，神經(jīng)元亦通過改變線粒體動(dòng)力學(xué)平衡對(duì)受損線粒體進(jìn)行隔離清除和質(zhì)量監(jiān)控。

2.2.1 MFN的調(diào)控

最近研究發(fā)現(xiàn)，在正常細(xì)胞中，前凋亡因子Bcl-2拮抗物/殺傷細(xì)胞(Bcl-2 antagonist/killer，BAK)與MFN1/2均存在相互作用，但在細(xì)胞受到凋亡刺激物影響后，BAK傾向于與MFN2解離，而與MFN1結(jié)合增強(qiáng)，這一行為可促進(jìn)線粒體分裂[19];磷脂酶和張力蛋白類似物(phospholipase and tensin homolog，PTEN)誘導(dǎo)推定激酶1(PTEN-induced putative kinase 1，PINK1)與 Parkin途徑構(gòu)成的PINK-Parkin通路也參與了MFN的負(fù)向調(diào)控。受損線粒體內(nèi)膜去極化使Parkin轉(zhuǎn)移至線粒體外膜，并使MFN1被泛素化降解[20]，線粒體融合受到抑制。

2.2.2 OPA1的蛋白酶解

多活性ATP酶相關(guān)蛋白酶(ATPase associated protease，AAA)家族的酵母線粒體AAA樣蛋白1以及金屬蛋白酶與m-AAA蛋白酶1類似物重疊(overlapping with the m-AAA protease 1 homolog，OMA1)等對(duì)線粒體OPA1的蛋白酶降解反應(yīng)可被凋亡、線粒體內(nèi)膜去極化所誘導(dǎo)，這一作用使OPA1快速失活，線粒體融合被抑制[21]。

2.3 MicroRNA 的調(diào)控

近年研究發(fā)現(xiàn)了一些對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)具有較為直接作用的小RNA分子，如Li等[22]發(fā)現(xiàn)凋亡促進(jìn)因子P53可在轉(zhuǎn)錄水平激活DRP1的表達(dá)，而miR-30通過抑制P53的表達(dá)進(jìn)而抑制DRP1表達(dá)，抑制線粒體分裂。Wang等[23]發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞在氧應(yīng)激狀態(tài)下miR-499表達(dá)顯著下調(diào)，而miR-499本身可以通過抑制CaN介導(dǎo)的DRP1去磷酸化抑制DRP1活性及線粒體分裂和細(xì)胞凋亡。

3 線粒體動(dòng)力學(xué)失衡對(duì)AD病理進(jìn)程的重要作用

3.1 線粒體動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)元線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)

神經(jīng)元中通過一些馬達(dá)蛋白如驅(qū)動(dòng)蛋白和發(fā)動(dòng)蛋白沿微管轉(zhuǎn)運(yùn)線粒體。而運(yùn)輸?shù)鞍昨?qū)動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白1(trafficking protein，kinesin binding 1，TRAK)及線粒體Rho蛋白(mitochondria Rho，Miro)介導(dǎo)了線粒體與驅(qū)動(dòng)蛋白的結(jié)合，保證線粒體沿微管運(yùn)輸。這種緊密結(jié)合在GTP水解后消失，導(dǎo)致線粒體的運(yùn)輸抑制[24]。Miro含有2個(gè)鈣結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因此，線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)亦受到Ca2+濃度的調(diào)控。當(dāng)胞質(zhì)中Ca2+濃度升高，Miro與Ca2+結(jié)合誘導(dǎo)線粒體與TRAK解離，線粒體運(yùn)輸被停止，線粒體分裂增加;Ca2+濃度降低則有利于Miro與TRAK的結(jié)合，從而驅(qū)動(dòng)線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)線粒體融合增加。這一變化與DRP1介導(dǎo)的線粒體分裂具有協(xié)同性[25]。

最近的研究顯示，Miro受到PINK-Parkin泛素/蛋白酶體途徑的調(diào)控，PINK可以磷酸化Miro促進(jìn)其被E3泛素連接酶Parkin標(biāo)記而進(jìn)行泛素化降解，從而使線粒體與驅(qū)動(dòng)蛋白復(fù)合體解離，線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)停止[26]。PINK-Parkin通路在線粒體損傷時(shí)被激活，而這一機(jī)制與該途徑介導(dǎo)的MFN降解協(xié)同，有助于受損線粒體的隔離和自噬清除。

3.2 線粒體動(dòng)力學(xué)改變與線粒體自噬和細(xì)胞凋亡

線粒體自噬作為細(xì)胞線粒體質(zhì)量監(jiān)控的重要機(jī)制，負(fù)責(zé)對(duì)細(xì)胞中受損的線粒體進(jìn)行清除，因此，該機(jī)制對(duì)神經(jīng)元正常生理功能具有重要價(jià)值。線粒體自噬途徑的激活依賴于線粒體網(wǎng)管狀結(jié)構(gòu)的瓦解，線粒體功能受損時(shí)內(nèi)膜去極化，招募Parkin于線粒體外膜并使其激活，促進(jìn)MFN1/2的泛素化降解，并激活OPA1蛋白酶解反應(yīng)[27]。此外有研究表明Fis1和DRP1的敲除抑制了線粒體自噬的發(fā)生[28]，綜合這些證據(jù)來看，線粒體動(dòng)力學(xué)改變是線粒體自噬發(fā)生的前提條件。

線粒體過度分裂增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性，凋亡促進(jìn)因子Bax/BAK在凋亡起始階段通過與DRP1，MFN2相互作用引發(fā)線粒體分裂[29]。而DRP1的RNA干擾延緩了細(xì)胞色素c的釋放和細(xì)胞凋亡的進(jìn)行[30]。說明內(nèi)源性凋亡促進(jìn)因子可通過改變線粒體動(dòng)力學(xué)平衡促進(jìn)凋亡進(jìn)程。

3.3 線粒體動(dòng)力學(xué)失衡是AD病理進(jìn)程的重要事件

研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者腦組織神經(jīng)元中線粒體的分布與正常對(duì)照有明顯差異，神經(jīng)元突觸的線粒體密度顯著降低，且DRP1，MFN1/2，OPA1和Fis1的表達(dá)水平較正常腦組織均出現(xiàn)顯著變化，提示線粒體動(dòng)力學(xué)失衡引起的神經(jīng)元線粒體異常分布對(duì)AD發(fā)病的重要作用[31]。這一變化很可能導(dǎo)致神經(jīng)元突觸功能喪失退化，神經(jīng)元興奮傳遞能力下降。

3.3.1 Aβ淀粉樣蛋白引發(fā)線粒體動(dòng)力學(xué)失衡

淀粉樣β蛋白聚集形成老年斑是AD最早出現(xiàn)的組織形態(tài)病理變化。淀粉樣β蛋白被證明通過開放線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔、干擾電子傳遞鏈正常功能介導(dǎo)線粒體功能損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致ATP供應(yīng)減少，活性氧產(chǎn)生大幅度增加，促凋亡因子釋放和激活[2]。這一系列變化使神經(jīng)元遭受過度的氧化應(yīng)激并過度凋亡。此外，淀粉樣β蛋白處理的原代神經(jīng)元細(xì)胞線粒體出現(xiàn)過度分裂和異常分布[31]。這些事實(shí)表明淀粉樣β蛋白在AD早期進(jìn)程中通過損傷線粒體功能，誘導(dǎo)線粒體動(dòng)力學(xué)失衡推動(dòng)疾病的發(fā)展。而隨后由此引發(fā)的其他病理途徑如Tau蛋白過度磷酸化、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡和神經(jīng)元炎癥反應(yīng)等又可反饋促進(jìn)淀粉樣β蛋白途徑，因此，可以認(rèn)為淀粉樣β蛋白異常聚集與線粒體動(dòng)態(tài)失衡貫穿AD整個(gè)病理進(jìn)程。

3.3.2 氧化應(yīng)激及環(huán)境毒物對(duì)神經(jīng)元的損傷

作為終末分化細(xì)胞的神經(jīng)元對(duì)氧化應(yīng)激尤其敏感，AD中神經(jīng)元處于過度氧化應(yīng)激狀態(tài)，ROS可損傷神經(jīng)元內(nèi)多種生物大分子及生物膜，造成蛋白質(zhì)變性，鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，激活炎癥和凋亡途徑，損傷突觸興奮傳遞并抑制突觸形成[32－33]。

AD與遺傳因素和環(huán)境因素均有很大關(guān)聯(lián)，長(zhǎng)期暴露于一些環(huán)境毒物亦可能干擾神經(jīng)元正常生理功能，促進(jìn)AD發(fā)生發(fā)展，而這些環(huán)境毒物目前被認(rèn)為大多與氧化應(yīng)激有關(guān)。金屬元素如鐵、銅、鋅、鉛、汞和砷等被認(rèn)為通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[32，34－35]。殺蟲劑魚藤酮可通過選擇性地抑制線粒體電子傳遞復(fù)合體加劇ROS滲漏，誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[36]。除草劑百草枯被認(rèn)為通過誘導(dǎo)過量的ROS損傷特定神經(jīng)元加重帕金森病的發(fā)展，而過表達(dá)超氧化物歧化酶可抑制這一過程[36]。在電子工業(yè)具有廣泛用途的阻隔材料添加劑或阻燃劑多氯聯(lián)苯及溴化阻燃劑均曾被大量生產(chǎn)使用，它們均為不易降解的持久性環(huán)境毒物，能夠通過食物鏈及呼吸系統(tǒng)進(jìn)入機(jī)體，嚴(yán)重影響多個(gè)臟器和系統(tǒng)的生理功能。近年來的研究表明，PCB和BFR還具有神經(jīng)毒性，目前機(jī)制尚待闡明，有研究認(rèn)為它們通過誘導(dǎo)神經(jīng)元氧化應(yīng)激和Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡損傷神經(jīng)突觸傳遞功能[37－38]。由于線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS的最重要來源，細(xì)胞通過線粒體動(dòng)力學(xué)變化可對(duì)ROS的產(chǎn)生與釋放起到調(diào)控作用，因此，環(huán)境毒物引起的病理學(xué)變化極有可能與線粒體動(dòng)力學(xué)失衡相偶聯(lián)，對(duì)它們的神經(jīng)毒性作用從線粒體動(dòng)力學(xué)失衡方面進(jìn)行研究，這是目前尚未報(bào)道、但可望突破的新方向。

4 展望

線粒體動(dòng)力學(xué)是線粒體在細(xì)胞中不斷進(jìn)行融合分裂所形成的形態(tài)學(xué)變化，這種變化與線粒體功能息息相關(guān)。細(xì)胞通過多種信號(hào)調(diào)節(jié)這一過程以適應(yīng)不同的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化和能量需求。神經(jīng)元線粒體動(dòng)力學(xué)失衡嚴(yán)重影響了神經(jīng)元的正常生理功能，是AD早期病理進(jìn)程中的重要事件之一。近年來，隨著線粒體動(dòng)力學(xué)的重要性被廣泛認(rèn)識(shí)，投入這一領(lǐng)域的研究人員越來越多，取得了很多重要進(jìn)展，這些研究結(jié)果對(duì)于應(yīng)用傳統(tǒng)中草藥干預(yù)AD早期病程、調(diào)整對(duì)于小劑量環(huán)境神經(jīng)毒物長(zhǎng)期暴露與AD病程發(fā)展關(guān)系的研究思路等尤其具有指導(dǎo)意義。體內(nèi)體外環(huán)境因素對(duì)神經(jīng)元線粒體動(dòng)力學(xué)有什么影響?其與頻繁而劇烈的神經(jīng)元電生理活動(dòng)關(guān)系如何?細(xì)胞中紛繁復(fù)雜的線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控信號(hào)又是如何在時(shí)間、空間上得到合理安排與有序組合?線粒體分裂與融合分子指標(biāo)，如DRP1蛋白的磷酸化調(diào)控途徑是否也可能成為中藥干預(yù)AD病理進(jìn)程的作用靶標(biāo)?線粒體動(dòng)力學(xué)失衡對(duì)AD的進(jìn)一步發(fā)展，如腦組織炎癥反應(yīng)等是否具有促進(jìn)作用?長(zhǎng)時(shí)間小劑量環(huán)境神經(jīng)毒物暴露是否通過慢性干擾線粒體動(dòng)力學(xué)平衡，加快加重神經(jīng)退性疾病的病理進(jìn)程?解決這些問題還需要進(jìn)行大量深入的研究。

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