張曉華 隋殿軍(吉林省中醫(yī)藥科學院，吉林 長春 3002)

慢性心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能疾病損傷心室充盈和(或)射血能力的結(jié)果，以左右心室和(或)雙心室功能異常及它所造成的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常變化為特點，為各種心臟病的末期表現(xiàn)，伴有耐力、體力差、水腫、衰竭和壽命縮短。因其病人多伴有水腫、胸水、腹水等，故也屬于水液潴留性疾病之一。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對于心衰水潴留機制的認識

早在19世紀及20世紀初，Hope、Mackenzie等學者對心衰水潴留機制進行了研究，提出了“后向性心衰學說”、“前向性心衰學說”，直到1949年Merrill提出了腎臟學說，把心腎聯(lián)系起來，認為腎臟是充血性心衰發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)之一，腎臟調(diào)節(jié)功能異常是心衰鈉水潴留發(fā)生的機制〔1〕。較多的研究證實，腎排鈉減少、腎靜脈壓增高，腎小球濾過率減少、醛固酮、抗利尿激素分泌過多或滅活減少與水腫發(fā)病有關(guān)〔2〕;也有很多學者提出了心腎連接理論〔3，4〕。心力衰竭時，腎臟可通過兩種機制來調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈉水平衡，一是促進鈉水重吸收:通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、精氨酸加壓素(AVP)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)完成;二是促進水鈉排泄:通過利鈉肽系統(tǒng)(心房利鈉肽、腦利鈉肽)〔5〕。由于心衰時腎臟本身的內(nèi)在功能是正常的，因此學者對引起腎臟鈉水潴留功能進行大量研究，認識到心衰的水鈉潴留的腎內(nèi)機制主要為:腎血流量減少，腎小球的濾過率降低，腎臟近曲小管和遠曲小管對鈉水的重吸收增強，腎內(nèi)血流重新分布等等。

1988 年P(guān)eter Agre教授發(fā)現(xiàn)了一種蛋白，是一類存在于細胞膜上的水通透性蛋白，在哺乳動物各種組織中廣泛分布，即水通道蛋白(AQP)，在多種器官組織液體轉(zhuǎn)運的生理和病理中發(fā)揮重要作用〔6〕。目前在人類細胞中已發(fā)現(xiàn)的此類蛋白至少有13種(AQP 0-12)，AQP-2 是 1993年被克隆成功的，研究表明〔7〕，AQP-2表達在腎臟集合管主細胞的管腔側(cè)膜和胞質(zhì)的囊泡內(nèi)，主要受AVP調(diào)控，在調(diào)節(jié)機體水液代謝中起著重要作用。

許頂立等〔8〕指出充血性心力衰竭水潴留機制的主要途徑:心輸血量下降-血管加壓素水平升高-腎臟集合管V2受體激活-AQP2激活和/或基因表達上調(diào)-水重吸收增加。盧武生等〔9〕對心力衰竭患者的血漿腦鈉肽(BNP)及尿AQP-2進行檢測，得出的結(jié)論是隨著心衰嚴重程度加重即紐約分級的升高，所測得的尿液中AQP-2及血漿BNP濃度水平均升高。盧武生等〔10〕還認為隨著心衰等級的升高，血漿AVP水平升高，尿液中AQP-2排出增多。AQP-2可以反映心力衰竭的嚴重程度，有望成為臨床防治心衰及鈉水失衡的監(jiān)測指標。Nielen等〔11〕報道了在心力衰竭伴低鈉血癥時AQP-2表達增加，AQP-1、AQP-3沒用明顯增加，說明充血性心衰時，選擇性增加AQP-2?？梢夾QP-2在心衰水潴留機制中起著至關(guān)重要的作用。

2 中醫(yī)學對于心衰水潴留機制的認識

心衰是由不同病因引起的心脈“氣力衰竭”，心體受損，心動無力，血流不暢，逐漸引起諸臟腑功能失調(diào)，進而出現(xiàn)心悸、喘促、尿少、水腫等為主要臨床表現(xiàn)的危重病證〔12〕。

2.1 古醫(yī)藉關(guān)于心衰的論述 古代中醫(yī)學就有“心衰則伏”(《備急千金要方·心藏門》)、“心衰則健忘”(《圣濟總錄·心藏門》)、“心主脈，爪甲色不華，則心衰矣”(《醫(yī)述·臟腑》)的記載，從后人的釋義來看屬心衰的癥狀、體征及脈象，而在宋代以前心衰主要以“水”(《黃帝內(nèi)經(jīng)》)、“心水”(《金匱要略》)為病名記載，與現(xiàn)代醫(yī)學的心衰癥狀、體征極為相似。《素問·平人氣象論》曰:“頸脈動，喘疾咳，曰水，……足脛腫曰水?！薄端貑枴つ嬲{(diào)論》曰:“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也。”《素問·水熱穴論》曰:“水病，下為胕腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標本俱病也。”《素問·評熱病論》曰:“諸水病者，不得臥，臥則驚，驚則咳甚也?！薄督饏T要略·水氣病脈證治篇》明確提出“心水”之名，“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫?！薄靶南聢浴?，大如盤，邊如旋杯，水飲所作。而華佗、巢元方及唐、宋許多醫(yī)家提出“赤水”，說“赤水者，先從足腫，其根在心”。

2.2 水潴留的中醫(yī)病因病機 水潴留，中醫(yī)有廣義與狹義之分，狹義的水潴留即中醫(yī)的水停、水結(jié);廣義的水潴留應包括體內(nèi)津液代謝異常的所有病變，包括痰、濕、飲、水等病理變化?！端貑枴そ?jīng)脈別論》中記載:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，指出肺、脾胃在水液輸布與代謝中起到了重要的作用，此外水液的代謝還與腎、膀胱有關(guān)，肺氣肅降，通調(diào)水道，下輸膀胱，“肺為水之上源”，“腎主水液，腎為水之主”，水液屬陰，賴腎氣與膀胱的氣化得以化液，如此水精外可布散于皮毛，內(nèi)而灌輸于五臟經(jīng)脈而營養(yǎng)全身。若上述臟腑功能失常，必然會致水液代謝輸布受阻而致水停、水結(jié)。

中醫(yī)痰、濕、飲、水本屬一類，為體內(nèi)水液停聚所形成的病理產(chǎn)物，難以截然分開，可相互轉(zhuǎn)化，“痰”質(zhì)地稠，流動性小，多停于肺，可隨氣流竄至全身，見癥復雜，一般以吐痰多為主;“濕”無形可見，彌漫性大，以肢體酸脹困重為主癥;“飲”質(zhì)地較痰稀，較水濁，常停于腔隙及胃腸，以停聚處的癥狀為主要表現(xiàn);“水”質(zhì)地稀，為液態(tài)，流動性大，以水腫、少尿為主癥。心衰非一個臟腑的病變，而是多個臟腑功能失調(diào)，即五臟同病，當然根據(jù)所累及的臟腑而表現(xiàn)出痰、濕、飲、水不同癥狀，也有表現(xiàn)痰濕、痰飲、痰濕水飲并存的癥狀。

心肺同居上焦，為氣與血的關(guān)系，心病日久，必致氣機不暢，氣不得正常升降出入，肺的宣發(fā)肅降失常，通調(diào)水道功能異常，而致水液內(nèi)停;心為陽臟，屬火，能溫運血行，腎中陽氣為一身陽氣之本，能氣化水液，若心病日久，心陽虛衰，病久及腎，氣化失權(quán)，水濕內(nèi)停，泛溢肌膚，另外水氣又可上犯于心而發(fā)病;心脾為母子之臟，心主血脈，脾胃為氣血生化之源，故心與脾密切相關(guān)，母病及子，火不生土，心病即可使脾氣不足，脾陽不振而致脾不健運，痰濁內(nèi)生，水濕飲內(nèi)停，泛溢肌膚而致水腫、尿少;留于心肺、胸脅而致心包積液、肺水腫、胸水、腹水等?？梢娦乃サ乃罅舨⒎切囊慌K之病所發(fā)，而主要是肺的宣發(fā)肅降，脾胃的運化轉(zhuǎn)輸，腎的蒸騰汽化和吸清排濁功能異常而致。

3 中醫(yī)藥對于心衰水潴留機制的實驗研究

雖然中醫(yī)從“水”論述心衰的歷史由來已久，但應用現(xiàn)代技術(shù)及實驗方法研究心衰“水?！睓C制還是從AQP被發(fā)現(xiàn)以后，太史春等〔13〕把腎主水液與AQP的關(guān)系進行分析，指出AQP的正常表達可能是腎主水液的分子生物學基礎(chǔ)，若腎陽對水液代謝的調(diào)節(jié)障礙，AQP表達可能異常，這可能是痰飲、水腫等病證中水液代謝異常的發(fā)生機制。王艷杰等〔14〕從AQP與肺、脾、腎三臟功能的關(guān)系進行探討，并結(jié)合現(xiàn)代實驗研究分析，認為AQP的正常表達可能是“肺主通調(diào)水道”、“脾主運化”和“腎主水液”功能的分子水平基礎(chǔ)之一。

3.1 單味中藥研究 中藥有利水滲濕、利尿作用，近20年的動物實驗表明，無論是單味中藥還是復方中藥均在不同程度上影響AQP-2的蛋白表達而改善水潴留狀態(tài)。有研究表明〔15〕茯苓和豬苓可引起正常大鼠尿量增加和尿滲量的降低，降低腎臟AQP-2的表達，引起AQP-2蛋白表達減少，對AQP-2 mRNA和蛋白的作用，豬苓強于茯苓，對于正常大鼠如此，相信對于有水潴留的大鼠同樣有效。伍小燕等〔16〕給予大鼠不同劑量澤瀉水提物連續(xù)8 d，結(jié)果提示各組均可降低AQP-2 mRNA含量表達，其中100 mg/kg組最顯著。鄔真力等〔17〕觀察豬苓、茯苓對左冠狀動脈結(jié)扎所致心衰大鼠模型尿液中AQP-2的影響，結(jié)果顯示與對照組比較，茯苓組、豬苓組尿滲量及尿液AQP排泄率均明顯降低。馬驥等〔18〕研究心衰時鈉水潴留的機制，發(fā)現(xiàn)補氣藥黃芪對心衰的治療作用是通過改善大鼠的AVP-AQP-2系統(tǒng)的異常表達來實現(xiàn)的。劉青等〔19，20〕研究大黃總蒽醌含藥血清及大黃素對大鼠腎細胞NRK的AQP-2及其mRNA表達的影響，提示大黃的利尿效應是通過下調(diào)AQP-2的表達產(chǎn)生的。鮑軍強等〔21〕觀察大黃對大鼠腎臟AQP-2、4表達的影響，提示大黃能抑制大鼠腎臟AQP-2、AQP-4蛋白及mRNA表達水平，這可能是大黃利尿的機制之一。王輝等〔22〕研究絲瓜絡(luò)對心衰大鼠尿量及AQP-2的影響，結(jié)果提示絲瓜絡(luò)治療后，心衰大鼠的足趾水腫減輕，尿量增加，腎髓質(zhì)AQP-2的表達顯著下調(diào)。范全春〔23〕研究鹿茸提取物對心衰作用的研究，結(jié)果鹿茸提取物可減少AQP-2 mRNA的表達，減輕慢性心衰大鼠的水潴留。

3.2 中藥復方的研究 孟繁蘊等〔24〕研究強心通脈膠囊(由人參、黃芪、當歸、桂枝、熟附子、五味子、車前子等藥組成)對心衰大鼠血流動力學及AQP-2的影響，結(jié)果顯示強心通脈膠囊可部分糾正AQP-2 mRNA的高表達，與模型組比較有統(tǒng)計學意義。馬民等〔25，26〕發(fā)現(xiàn)活血益氣復方(由人參、黃芪、車前子等組成)可部分降低心衰大鼠腎髓質(zhì)AQP-2 mRNA的表達水平，減少了心衰時機體內(nèi)的水鈉潴留，從而起到抗心衰作用?；钛獪仃栆鏆鈴头?由人參、黃芪、車前子、蘇木、川芎、丹參、制附子、枳殼、桂枝組成)可降低血漿心鈉肽(ANP)水平、下調(diào)腎臟AQP-2的異常表達，最終減輕大鼠充血性心力衰竭的程度。王怡等〔27〕觀察加參方(由丹參、黃芪、桂枝、葶藶子、澤瀉等藥物組成)對結(jié)扎左冠狀動脈前降支造成心衰大鼠模型腎臟AQP mRNA表達的影響，與模型組及假手術(shù)組比較，加參方可降低心衰大鼠的AVP水平，抑制AVP-V2R受體的激活，降低心衰大鼠腎臟AQP-2 mRNA表達，使管腔液中的水通透性減少，心衰水鈉潴留減輕，尿液排泄增多，心臟容量負荷減輕。韓曼等〔28〕觀察參附芎澤方藥(由人參、丹參、附子、川芎、黃芪、澤瀉6味中藥組成)對阿霉素誘導心力衰竭大鼠心腎功能的影響，通過westernblot方法證實本方藥中劑量組和大劑量組可明顯降低大鼠腎髓質(zhì)中AQP-2的表達量，增加尿量，從而改善了心力衰竭大鼠的腎功能。張子臻〔29〕通過動物實驗研究觀察益氣升陷湯(由黃芪、黨參、云苓、柴胡、葛根、升麻、當歸、川芎、益母草、澤蘭、桂枝等藥物)對于心衰大鼠AQP-2的影響，益氣升陷湯中劑量組和卡托普利組均可使AQP-2 mRNA的表達明顯下調(diào)，有統(tǒng)計學意義，提示益氣升陷湯能減少心衰模型大鼠AQP-2 mRNA的表達。蔡少杭等〔30〕觀察20例心衰患者在強心、利尿、擴張血管、吸氧等基礎(chǔ)治療外加用強心康片，觀察用藥1個月前后尿液AQP-2和血漿腎臟精氨酸血管加壓素濃度，結(jié)果隨著AVP水平的下降，患者尿液AQP-2表達也下調(diào)。

綜上所述，治療心衰所選藥物多遵循著益氣和(或)溫陽、活血、利水的原則，這是目前治療心衰公認的治療大法，從實驗結(jié)果來看根據(jù)此法擬方用藥，確實可以下調(diào)AQP-2的表達，減輕水液潴留程度。雖然AQP-2被克隆成功只有20年，但是它的發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)藥治療水代謝疾病機制研究其中包括心衰的水潴留機制研究提供了一個新的靶點，需進一步深入的研究。

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