黃小琴 李成志

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

原發(fā)痛經(jīng)的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

黃小琴 李成志

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

痛經(jīng)是婦科最常見的疾病之一，痛經(jīng)分兩種，即原發(fā)性和繼發(fā)性，前者生殖器官無器質(zhì)性病變，后者是由盆腔器質(zhì)性病變所致。而罹患原發(fā)性痛經(jīng)（PD）者占多數(shù)，近年國內(nèi)外對其發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，原發(fā)痛經(jīng)的發(fā)病機(jī)制牽涉神經(jīng)，精神，內(nèi)分泌，飲食，營養(yǎng)等多方面改變，特別是原發(fā)痛經(jīng)子宮肌層血流的特征性改變，同時(shí)PG、OT、E2等多種物質(zhì)亦參與了痛經(jīng)的發(fā)作。本文擬就原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

原發(fā)痛經(jīng)；子宮血流；前列腺素；縮宮素

痛經(jīng)是婦科最常見的癥狀之一，是指月經(jīng)前，月經(jīng)后或月經(jīng)期出現(xiàn)下腹墜脹、疼痛，伴腰酸或其他不適，疼痛嚴(yán)重時(shí)可影響生活及工作質(zhì)量。痛經(jīng)分兩種，即原發(fā)性和繼發(fā)性，前者生殖器官無器質(zhì)性病變，后者是由盆腔器質(zhì)性病變所致[1]。原發(fā)性痛經(jīng)大多開始于月經(jīng)來潮或月經(jīng)來潮前數(shù)小時(shí)，常為絞痛，痙攣性，持續(xù)1/2～2h。在劇烈腹痛后，轉(zhuǎn)為中等程度陣發(fā)性疼痛，可持續(xù)12～24h。經(jīng)血流出暢通后疼痛漸漸消失，也偶有需要臥床2～3d的患者。疼痛部位多為小腹，嚴(yán)重的可放射到腰骶部或股前內(nèi)側(cè)。約一半的患者伴有胃腸道和心血管癥狀，偶有暈厥及虛脫[2]。

原發(fā)痛經(jīng)的發(fā)病率較高，據(jù)我國 1980年的抽樣調(diào)查，痛經(jīng)的發(fā)病率33.19%，而原發(fā)痛經(jīng)占36.06%，有13.55%嚴(yán)重影響工作。其中少女中的原發(fā)痛經(jīng)占75%。在加拿大，近2011年的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：60%的婦女有中到重度原發(fā)痛經(jīng)，其中51%的痛經(jīng)婦女日常生活受到影響，17%的重度痛經(jīng)患者因痛經(jīng)而缺工或缺課[3]。在馬來西亞的中學(xué)生流行病學(xué)調(diào)查，有69.4%的被調(diào)查的女生經(jīng)歷過原發(fā)痛經(jīng)[4]。Sultan 等報(bào)道少女原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生率為43%～91%[5]。所以重視原發(fā)痛經(jīng)的機(jī)制研究十分必要。

1 子宮平滑肌不協(xié)調(diào)的劇烈收縮

子宮是一壁厚腔小的肌性中空器官，子宮肌層為子宮壁最厚的一層，其中功能上比較特殊的是黏膜下肌層，子宮黏膜下肌層與子宮內(nèi)膜類似，黏膜下肌層雌、孕激素受體的表達(dá)也表現(xiàn)為周期性形式，而其外部的肌層并無此表現(xiàn)。在雌、孕激素的控制下，非孕期子宮產(chǎn)生各種形式的收縮，這種收縮表現(xiàn)為有節(jié)律、自發(fā)性的收縮和舒張，此收縮被稱為“蠕動(dòng)樣收縮”。這種收縮時(shí)是無痛的，參與調(diào)控月經(jīng)的來潮、精子的輸送、受精卵的轉(zhuǎn)運(yùn)及種植等生理過程，而異常的子宮收縮可導(dǎo)致異位妊娠、流產(chǎn)、經(jīng)血逆流、痛經(jīng)及子宮內(nèi)膜異位等疾病[6]。痛經(jīng)的主要表現(xiàn)為子宮平滑肌的病理性收縮，即痙攣性收縮，表現(xiàn)為子宮肌張力增高，收縮幅度增加等。這種子宮平滑肌不協(xié)調(diào)的劇烈收縮，使收縮間歇期間子宮無法得到適當(dāng)?shù)姆潘桑@種情況下，血液流動(dòng)受到限制，子宮的氧氣供給受到約束，導(dǎo)致厭氧代謝物貯積，刺激疼痛神經(jīng)元，從而引起痛經(jīng)。

2 痛經(jīng)時(shí)子宮血流變化

痛經(jīng)時(shí)子宮血流：常規(guī)認(rèn)為，痛經(jīng)是子宮痙攣后導(dǎo)致子宮缺血而引起的。但Royo等[7]研究發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)患者在經(jīng)行初期子宮肌層血流增加，可導(dǎo)致痛經(jīng)。對此問題，Altuny等[8]利用三維彩色超聲發(fā)現(xiàn)，患者在行經(jīng)第一天子宮左、右動(dòng)脈及子宮弓狀動(dòng)脈的血管搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）明顯高于黃體中期階段（P＜0.001），同時(shí)亦高于非痛經(jīng)女性月經(jīng)第1天時(shí)（P＜0.05）。而痛經(jīng)患者與非痛經(jīng)患者在黃體中期階段的PI和RI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國徐曉旭[9]等研究也發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)程度越重，較細(xì)動(dòng)脈分支血流阻力越增高。因此痛經(jīng)的患者雖然子宮內(nèi)血流增多.但是血流阻力增高，這可能引起子宮血管收縮而導(dǎo)致疼痛。而且痛經(jīng)的嚴(yán)重程度與子宮動(dòng)脈較細(xì)分支血流灌注阻力有關(guān)[10]。

3 目前從分子水平研究發(fā)現(xiàn)參與痛經(jīng)的物質(zhì)

3.1 前列腺素（PG）：前列腺素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，具有廣泛生理活性的不飽和脂肪酸.其含量甚微，但活性極強(qiáng)。它的改變被認(rèn)為是形成痛經(jīng)的根本機(jī)制。在非妊娠子宮.子宮內(nèi)膜合成的前列腺素（PGs）主要為前列腺素E2（PGE2）和前列腺素F2α（PGF2α）。有實(shí)驗(yàn)表明子宮平滑肌細(xì)胞自身可在激素和某些介質(zhì)的特定作用下產(chǎn)生各種不同的前列腺素物質(zhì)，而且又是PGs的靶細(xì)胞。它合成的前列腺素參與調(diào)節(jié)子宮肌細(xì)胞的收縮和舒張。PGE2和PGF2α對子宮平滑肌作用不同，PGE2使非妊娠子宮平滑肌松弛，妊娠子宮平滑肌收縮；而PGF2α則對非妊娠及妊娠予宮均是收縮作用。在月經(jīng)周期中，內(nèi)膜的PGE2與PGF2α含量呈周期性變化，黃體期和月經(jīng)期子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的前列腺素增多，子宮內(nèi)膜中PGE2與PGF2α的比值也不相同，在黃體期PGE2的含量比PGF2α高，月經(jīng)期則相反，PGF2α的含量明顯增加。大量試驗(yàn)均證實(shí).痛經(jīng)患者內(nèi)膜及經(jīng)血中PGE2和PGF2α的濃度顯著高于非痛經(jīng)患者，而且經(jīng)血中PGF2α水平與痛經(jīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān).由于PGF2α與PGE2對非妊娠子宮的作用機(jī)制不同，一旦內(nèi)膜產(chǎn)生和釋放PGF2α增多，二者比值就會(huì)升高，PGF2α作用于螺旋小動(dòng)脈壁上的PGF2α受體，引起子宮平滑肌收縮，子宮肌收縮幅度增加，張力增高，從而子宮血流減少，子宮缺血，骨盆神經(jīng)末梢對化學(xué)、物理刺激痛閾減低等。由于這種子宮的不正常收縮，導(dǎo)致缺血及缺氧，酸性代謝產(chǎn)物堆積于肌層而出現(xiàn)痛經(jīng)。

3.2 催產(chǎn)素（OT）：以往認(rèn)為催產(chǎn)素與痛經(jīng)關(guān)系不大。但近來研究證實(shí)，在非孕子宮的內(nèi)膜組織、子宮平滑肌細(xì)胞都有含有縮宮素受體（OTR）[11]，但在正常非妊娠子宮OTR表達(dá)較少。病理狀態(tài)下子宮OT及OTR均增加。催產(chǎn)素導(dǎo)致痛經(jīng)的原理是它本身與催產(chǎn)素受體結(jié)合后通過細(xì)胞內(nèi)生化途徑引起子宮足夠收縮致痛經(jīng)，另外它還與其他多種物質(zhì)相互作用導(dǎo)致痛經(jīng)。

3.3 雌二醇（E2）和孕酮（P）：高雌激素使PGF2α在月經(jīng)前期生成增加；孕激素使雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮，雌酮無活性，從而可降低前列腺索的生成，從而使子宮平滑肌收縮降低，緩解痛經(jīng)，很多實(shí)驗(yàn)證明痛經(jīng)婦女的第二雌激素高峰高于非痛經(jīng)婦女[12]。

3.4 內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）：ET是一種由21個(gè)氨基酸組成的生物活性肽，它含3個(gè)異構(gòu)體，即ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-l主要存在于子宮組織中，ET-1是目前了解的最強(qiáng)的血管收縮劑，且又是血管內(nèi)皮損傷性疾病中重要的致病因子。ET和NO在內(nèi)膜中均存在的血管活性因子，但作用相反，它們以旁分泌方式在局部調(diào)節(jié)子宮血管張力及血流量。NO可通過一氧化氮-環(huán)鳥甘酸（NO-cGMP）途徑表現(xiàn)為致痛和鎮(zhèn)痛雙重作用。ET-1與受體結(jié)合后，促進(jìn)子宮平滑肌及血管收縮，引起疼痛。

3.5 鈣（Ca2+）：痛經(jīng)發(fā)生時(shí)，子宮出現(xiàn)缺血一再灌注損傷，使Ca2+流入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭、細(xì)胞膜損傷，從而子宮平滑肌攣縮，子宮張力增強(qiáng)而痛經(jīng)。最經(jīng)研究表明，Ca2+超載可以導(dǎo)致細(xì)胞核穩(wěn)失衡，這一切均引起并加重了子宮肌缺血再灌注損傷。

3.6 加壓素（AVP）：AVP通過作用于子宮靜脈的加壓素受體，引起子宮肌層缺血，AVP也與其他物質(zhì)相互作用加重痛經(jīng)。

3.7 β-內(nèi)啡肽（β-EP）：β-EP它是一類有嗎啡樣活性的神經(jīng)多肽，有內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用。子宮腔液及子宮內(nèi)膜中均存在內(nèi)啡肽，β-EP受性激素調(diào)控，孕酮使β-EP的分泌增加，但雌二醇卻抑制孕酮對β-EP的作用。所以，黃體期β-EP濃度降低使子宮活動(dòng)功能失常，被認(rèn)為是發(fā)生痛經(jīng)的原因之一。

3.8 白三烯（LTs）本身就是致炎，致痛物質(zhì)，從而可致痛經(jīng)。

4 參與痛經(jīng)各物質(zhì)間的相互作用

4.1 OT與E2：在月經(jīng)周期正常和絕經(jīng)后的婦女，子宮OTR水平與E2無關(guān)。近來研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)婦女雌二醇第二高峰的濃度高于非痛經(jīng)婦女。異常增高（即病理狀態(tài)）的E2可增加大鼠子宮和人蛻膜培養(yǎng)物中OT基因的表達(dá)[13]。E2分泌量異常增加也會(huì)使子宮肌層的OTR的合成增加。而且在病理狀態(tài)下通過E2和（或）OT的刺激也可以使子宮OTR高表達(dá)[14-15]，而子宮對OT的敏感性依賴于受體密度。這樣就增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。

4.2 OT與PG：OT與PG存在這樣一個(gè)正反饋，OT可促進(jìn)PG合成和釋放，OT與內(nèi)膜細(xì)胞的0TR結(jié)合后，可激活磷酸肌醇循環(huán)，作為第二信使的甘油二酯活化蛋白激酶C，從而作用于花生四烯酸誘導(dǎo)內(nèi)膜合成PGF2α[16]。PG又刺激OTR的高表達(dá)，而且PGE2與PGF2α協(xié)同OTR高表達(dá)更明顯。賈瑞結(jié)等從細(xì)胞學(xué)角度證實(shí)了PG可刺激OTR合成。實(shí)驗(yàn)顯示，PGE2、PGG2α與PGF2α共作用可使人子宮平滑肌細(xì)胞中OTR的表達(dá)增加，且PGE2與PGF2α有協(xié)同作用，共同作用時(shí)較PGE2、PGFα單獨(dú)作用對增加OTR表達(dá)更強(qiáng)[17]。

4.3 OT與鈣：研究發(fā)現(xiàn)OT與受體結(jié)合后直接作用于子宮肌細(xì)胞，通過磷酸肌醇（IB）合成，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜上的激素或電壓受影響從而調(diào)控細(xì)胞外鈣內(nèi)流誘發(fā)痛經(jīng)[18]。另外，當(dāng)OT與受體結(jié)合后還能動(dòng)員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)中的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，引起宮縮。

4.4 ET-1與PGF2α：ET-1含量增加，內(nèi)源性ET促進(jìn)花生四烯酸合成，與E2一起促進(jìn)PGF2α的合成與釋放，導(dǎo)致痛經(jīng)加重。ET除其直接收縮血管外，還可和PGF2α協(xié)同作用，使內(nèi)膜血流和血管床發(fā)生變化，所以ET對內(nèi)膜的調(diào)節(jié)作用可能強(qiáng)于PGF2α。子宮內(nèi)膜細(xì)胞ET受體位點(diǎn)多于PGF2α的受體結(jié)合位點(diǎn)。

4.5 OT與ET-l的相關(guān)性：OT與ET-l，一氧化氮（NO）含量變化密切相關(guān)。由OT所致的痛經(jīng)模型大鼠子宮組織ET一1含量顯升高，NO含量降低。ET-1其含量升高導(dǎo)致痛經(jīng)發(fā)生，NO生成量增多時(shí)抑制子宮收縮[19]。

4.6 AVP與PGF2α：AVP也可促進(jìn)PGF2α合成，加重痛經(jīng)。AVP增加子宮平滑肌對縮宮藥物的敏感性致痛經(jīng)

5 其他因素

子宮發(fā)育差、子宮位置不正常、遺傳因素、營養(yǎng)因素、神經(jīng)、精神因素、內(nèi)分泌因素等均可能是引起痛經(jīng)的原因。

5.1 子宮發(fā)育不良、子宮位置異?？蓪?dǎo)致經(jīng)血流出受阻，出現(xiàn)痛經(jīng)。

5.2 神經(jīng)，精神，內(nèi)分泌系統(tǒng)：2011版歐洲泌尿?qū)W會(huì)（EAU）-慢性盆腔疼痛診斷指南[20]指出慢性疼痛與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的改變可能影響了機(jī)體對刺激的感受，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生感覺異常（對非疼痛刺激感到疼痛）和痛覺過敏（對痛刺激感到超常的疼痛）。而子宮敏感會(huì)出現(xiàn)性交痛和痛經(jīng)。Tu CH等研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)痛經(jīng)伴隨著腦代謝異常[21]。宋云娥等研究發(fā)現(xiàn)[22]艾灸關(guān)元穴治療痛經(jīng)是由于艾灸關(guān)元穴引起多個(gè)疼痛相關(guān)腦區(qū)的局部一致性改變。據(jù)資料報(bào)道，青春期少女心理發(fā)育不成熟，認(rèn)知能力不足，常常抑郁、焦慮，這些負(fù)面情緒使子宮峽部張力增加從而導(dǎo)致痛經(jīng)；或者負(fù)面情緒引起心理失衡，神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂從而刺激子宮導(dǎo)致痛經(jīng)，或負(fù)面情緒影響其痛經(jīng)的表達(dá)，誘發(fā)痛經(jīng)或使痛經(jīng)的強(qiáng)度加重[23]。Wang等[24]的研究發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)發(fā)生率隨著應(yīng)急水平的增加而增加。上述研究均證實(shí)痛經(jīng)與神經(jīng)系統(tǒng)及精神因素有關(guān)。

5.3 M飲食，營養(yǎng)：促進(jìn)“不良”前列腺素PGE2生成的物質(zhì)食物中所含的必需脂肪酸（EFAs）為制造前列腺素提供原料，當(dāng)人體攝入的必需脂肪酸其質(zhì)和量失去平衡或受到外界干擾時(shí)，良性前列腺素（PGE2、PGF2）的生成軌道便會(huì)偏向不良性前列素，導(dǎo)致不良性前列腺素（PC，E2）生成增多。花生四烯酸是制造PGE2的原料，而從主要含在奶制品和肉類當(dāng)中，意味著從飲食中除去或減少這類食品有益于痛經(jīng)的緩解。

總之，原發(fā)痛經(jīng)的發(fā)病原因目前仍未完全清楚，雖然已發(fā)現(xiàn)許多物質(zhì)參與痛經(jīng)。PG、OT、E2、ET-1、AVP、Ca2+、血管素、白三烯等，各物質(zhì)間又相互作用，但為什么痛經(jīng)患者E2會(huì)異常增高仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。精神，心理，營養(yǎng)因素在原發(fā)痛經(jīng)里也起不可忽略的作用。這提示治療原發(fā)痛經(jīng)需綜合，多方位治療。

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R711.51

A

1671-8194（2013）34-0054-03

2011年高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專向科研基金聯(lián)合資助課題（20115503110008）