王 鵬，李 航，趙啟韜

糖尿病（DM）動(dòng)脈粥樣硬化（AS）屬于中醫(yī)血瘀癥范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為其病機(jī)為氣陰兩虛及血瘀，氣陰兩虛是本，血瘀是標(biāo)，即本虛標(biāo)實(shí)[1]。從微觀辨證分析，由于體內(nèi)正氣不足，防御功能減弱，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞易于被外邪損傷，引起功能和結(jié)構(gòu)的障礙，進(jìn)一步可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，引起瘀血內(nèi)停[2]。多年中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)表明益氣活血類中藥防治該病療效顯著[3，4]，但作用機(jī)制不清。

和其他血管類疾病相同，DM AS發(fā)生的始動(dòng)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)是各種心血管危險(xiǎn)因素引起血管內(nèi)皮損傷、修復(fù)之間動(dòng)態(tài)平衡的破壞，因而修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能也成為治療該類疾病的重要途徑[5]。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCS）是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，兼祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的特征，不僅是出生后血管形成的細(xì)胞源泉，也是保護(hù)、修復(fù)整個(gè)血管內(nèi)皮層的重要力量，其功能狀態(tài)反映了機(jī)體修復(fù)血管損傷的能力[5－9]。大量報(bào)道證實(shí)EPCS的生物學(xué)功能的負(fù)性調(diào)節(jié)是糖尿病血管并發(fā)癥的重要致病因素。而近年來的中藥藥理研究進(jìn)展也表明益氣活血類中藥可顯著改善EPCS的功能?，F(xiàn)有研究顯示，內(nèi)皮祖細(xì)胞在糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化及中藥干預(yù)中的作用主要體現(xiàn)在以下方面。

1 改善患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員功能

成年動(dòng)物的EPCs主要囤積于骨髓中，生理?xiàng)l件下處于休眠狀態(tài)，僅少部分成為CEPCs[6]。骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞接受到特定信號(hào)，從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為大量增殖狀態(tài)的過程稱EPCs動(dòng)員或激活。為修復(fù)血管損傷或形成新生血管，骨髓EPCs先要經(jīng)過動(dòng)員成為循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（CEPC，指已遷移到外周血，隨血液在全身循環(huán)流動(dòng)的細(xì)胞）、再遷移、歸巢到相應(yīng)的部位，才能分化成為新的血管壁細(xì)胞[5，7]。骨髓EPCs動(dòng)員是一個(gè)系統(tǒng)、復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是體內(nèi)多種蛋白質(zhì)聯(lián)合作用的結(jié)果。首先血管損傷、體內(nèi)缺血、缺氧是內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員過程的強(qiáng)烈刺激信號(hào)[8，9]。血管損傷后，迫切需要修復(fù)原血管，或形成新血管。損傷部位血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活，其中P、E－選擇素、整聯(lián)蛋白連接激酶（ILK）的表達(dá)水平均極顯著升高。ILK快速上調(diào)VEC中內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（ICAM－1）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1α（SDF－1α）的表達(dá)[10]。另外，缺血、缺氧部位的肌肉組織高水平表達(dá)低氧誘導(dǎo)因子－1α（HIF－1α）[11]。P、E－選擇素、ICAM－1、HIF－1α促使血小板快速聚集。血小板在幾分鐘內(nèi)黏附在暴露的內(nèi)皮下物質(zhì)上。血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板分泌高水平的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）；使血液中 VEGF水平急速升高[11]。VEGF通過 VEGF／eNOS／NO／MMP－9信號(hào)通路（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子／內(nèi)皮型一氧化氮合成酶／一氧化氮／金屬基質(zhì)蛋白酶9信號(hào)通路），激活基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP－9）。MMP－9催化干細(xì)胞因子受體（mKit）從膜結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)為可溶性狀態(tài)（sKit），sKit是骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員的強(qiáng)激活因子[7]。同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板表達(dá)并向血液中分泌極高水平的SDF－1α，SDF－1α與其在EPC上的受體－趨化因子受體4（CXCR4）結(jié)合，強(qiáng)烈促進(jìn)骨髓 EPC動(dòng)員[12－14]。

糖尿病患者骨髓EPC動(dòng)員能力嚴(yán)重下降。在糖尿病合并血管病變的患者中，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)目、遷移率隨血管病變的程度而下降[15，16]。與無并發(fā)癥患者相比，糖尿病周圍動(dòng)脈疾病并發(fā)癥患者CEPCs顯著減少53%，CEPCs水平與動(dòng)脈狹窄程度呈顯著副相關(guān)?；颊逤EPCs在體外培養(yǎng)的條件下，內(nèi)皮集落單位克隆形成數(shù)量顯著降低[17]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病鼠eNOS磷酸化受損、CEPCs數(shù)量降低，傷口處SDF－1α表達(dá)水平降低[18]。利用鏈脲菌素糖尿病鼠，造成后肢缺血損傷模型。手術(shù)后，健康對(duì)照組7d內(nèi)顯示出了EPCs動(dòng)員曲線，肌肉毛細(xì)血管密度代償性升高。而糖尿病鼠EPCs、肌肉毛細(xì)血管密度則全無上述變化。這說明缺血誘導(dǎo)的骨髓EPCs動(dòng)員缺陷阻礙了缺血組織代償性血管再生。對(duì)糖尿病鼠后肢缺血模型進(jìn)行胰島素治療、單核細(xì)胞集落刺激因子、干細(xì)胞因子預(yù)處理，均可使其缺血再灌注損傷后EPCs的動(dòng)員部分恢復(fù)，缺血癥狀得到顯著改善[19－21]。體外研究表明，高糖、糖基化末端產(chǎn)物（AGE）均能以時(shí)間、濃度依賴方式降低NO產(chǎn)生、eNOS、MMP－9的蛋白表達(dá)及磷酸化水平，阻斷動(dòng)員信號(hào)的傳遞[15，16，18，23]。上述證據(jù)表明，糖尿病患者骨髓EPCs動(dòng)員功能嚴(yán)重受損，這與血管內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS－NO信號(hào)通路受損、SDF－1α、VEGF釋放受阻直接相關(guān)[18，23]。

益氣活血是中醫(yī)對(duì)糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的主要治則治法?；钛鏊幍?、三七等是治療糖尿病血管病變的常用中藥[24]。加用丹參注射液治療糖尿病足，可更明顯改善患者下肢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)及各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)，療效明顯優(yōu)于單純西藥治療組[25]。川芎嗪是川芎的有效成分之一，可明顯改善糖尿病下肢血管病變的癥狀[4]。三七總甙可明顯改善糖尿病足患者的缺血癥狀，縮短患者的病程[26]。具益氣養(yǎng)陰活血作用的黃芪、丹蛭降糖膠囊在糖尿病血管病變的防治中發(fā)揮重要作用，黃芪注射液對(duì)T2DM患者外周血EPCs增殖有顯著促進(jìn)作用[27，28]。

增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員是中藥干預(yù)糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的共同機(jī)制之一。丹參主要成分丹參酮ⅡA可通過上調(diào)eNOS的基因表達(dá)、增加NO的含量發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[29]。該成分也可提高外周血中SDF－1水平和上調(diào)CXCR4的表達(dá)，誘導(dǎo)EPCs從骨髓動(dòng)員進(jìn)入外周血中，從而改善2型DM患者內(nèi)皮功能[30]。糖尿病小鼠給予黃芪多糖腹腔注射治療后，血糖水平明顯降低，血漿VEGF蛋白水平顯著升高[31]。三七總皂苷能明顯增加糖尿病足患者血漿中NO含量[26]。

2 抑制患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的凋亡

生存環(huán)境中氧化應(yīng)激狀態(tài)異常是循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡的主要誘因。CEPC對(duì)血液內(nèi)環(huán)境的氧化應(yīng)激狀態(tài)高度敏感。大量體外研究表明，多數(shù)動(dòng)脈粥樣硬化誘導(dǎo)因素可通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)EPC凋亡；而抗氧化劑在糾正氧化應(yīng)激狀態(tài)的同時(shí)，能抑制EPC凋亡[32]。

PI3K／Akt／eNOS是EPC細(xì)胞內(nèi)最關(guān)鍵的生存信號(hào)通路。該通路中每一個(gè)蛋白的功能異常，都會(huì)嚴(yán)重影響EPC的生存[32]。氧化應(yīng)激能夠改變EPC信號(hào)通路PI3K／Akt／eNOS的調(diào)控方向，使其從維護(hù)細(xì)胞生存轉(zhuǎn)為促進(jìn)細(xì)胞凋亡。生理?xiàng)l件下，PI3K誘導(dǎo)Akt磷酸化激活，pAkt導(dǎo)致下游eNOS的磷酸化激活[32]。eNOS以L－精氨酸為底物，在四氫生物喋呤（BH4）輔助下合成NO，NO是EPC生存必不可少的分子[13]。而在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，BH4被過氧化物所氧化，從而使eNOS蛋白解偶聯(lián)失活，轉(zhuǎn)而催化產(chǎn)生 O2－ 而不是 NO，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[33，34]。

糖尿病患者體內(nèi)存在多種氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)因素，CEPC凋亡狀況嚴(yán)重?；俭w內(nèi)BH4含量低下，而NADPH氧化酶活性、ROS水平、eNOS解偶聯(lián)程度顯著高于健康對(duì)照[35，36]。與正常人相比，二型糖尿?。═2DM）患者EPCs谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）活性下降，可能因?yàn)榛颊唛L(zhǎng)期高血糖產(chǎn)生的糖基化反應(yīng)，使GPX糖基化而致谷胱甘肽含量下降[37]。用糖基化末端產(chǎn)物（AGE）處理培養(yǎng)的EPC，可增加細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)量，降低其抗氧化防御，刺激細(xì)胞氧化應(yīng)激基因的過量表達(dá)，導(dǎo)致EPC凋亡。利用siRNA阻斷AGE受體（RAGE）的功能可消除上述效果[38]。

銀杏葉提取物是從銀杏科植物葉片中提取的一種含有多種成分的混合物，其主要有效成分為黃酮糖苷類和萜烯內(nèi)酯類，具有強(qiáng)大的抗氧化能力與清除自由基能力。該提取物可提高糖尿病患者外周血EPCs超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）活性，降低EPCs凋亡率，且該效果呈劑量依賴性。銀杏葉提取物對(duì)T2DM患者EPCs有保護(hù)作用，其機(jī)制與抗氧化和減少自由基生成有關(guān)[37，39]。高葡萄糖以濃度及時(shí)間依賴方式減少培養(yǎng)的人CEPC數(shù)量，黃芪可以逆轉(zhuǎn)高葡萄糖的這種損傷作用[40，41]。黃芪多糖呈時(shí)間及劑量依賴性地增加糖尿病患者CEPCs的體外生存增殖能力，并呈劑量依賴性升高細(xì)胞p－Akt、p－eNOS 的表達(dá)，以及NO的分泌；PI3K抑制劑LY294002能阻斷黃芪多糖上述作用。說明黃芪多糖通過激活PI3K／Akt／eNOS信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖和向內(nèi)皮細(xì)胞的分化[40－42]。

高血糖還可激活 MAPK（ERK／P38／JNK）凋亡信號(hào)通路，促使EPC凋亡[43]。AGE處理通過 MAPK（ERK／P38／JNK）依賴方式上調(diào)EPC內(nèi)的eNOS、Bcl－2、環(huán)氧合酶2（HO－2）、Bax、核因子kB（NF－kB）、切冬酶3（Caspase－3）蛋白表達(dá)量[43]。中藥通心絡(luò)超微粉溶液可下調(diào)EPCs RAGE的表達(dá)，抑制由糖基化人血清白蛋白（AGE－HSA）誘導(dǎo)的EPCs內(nèi)p38和ERK蛋白表達(dá)水平升高，抑制MAPK信號(hào)通路的激活，進(jìn)而阻斷EPCs的凋亡并促進(jìn)其增殖[44]。

3 結(jié) 語(yǔ)

經(jīng)典中藥益氣活血的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)，不僅可為中醫(yī)傳統(tǒng)的治則治法提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)，還可為心腦血管疾病的防治提供新思路。上述祖細(xì)胞及現(xiàn)代心血管疾病領(lǐng)域的大量研究證據(jù)已系統(tǒng)深刻地揭示出：內(nèi)皮祖細(xì)胞功能異常是糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化等血管類疾病關(guān)鍵的致病因素，而該細(xì)胞功能或生存狀態(tài)的調(diào)節(jié)是多種體內(nèi)功能蛋白質(zhì)聯(lián)合作用結(jié)果。然而，對(duì)于EPCs在DM AS等血管類疾病的中醫(yī)藥防治中的作用及機(jī)制，研究尚處于起步狀態(tài)。多數(shù)研究只是驗(yàn)證性證明益氣活血類中藥可顯著改善EPCs的功能，對(duì)于其作用環(huán)節(jié)、作用靶位所知甚微。這也是制約該類中藥療效提高、并被國(guó)際認(rèn)可的瓶頸。鑒于多數(shù)中藥成分復(fù)雜、靶點(diǎn)眾多，利用蛋白質(zhì)組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)手段探究中藥調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞生物學(xué)功能的作用靶位，應(yīng)該是符合中藥特點(diǎn)的研究思路。

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