李建民，宋麗艷，李孟，徐艷明，高曉波，張寧

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)佳木斯學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

植物雌激素是植物來源的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，結(jié)構(gòu)與雌激素相似，一方面能夠與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮弱雌激素效應(yīng)，彌補(bǔ)雌激素不足，另一方面又可以與內(nèi)源性雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，發(fā)揮抗雌激素作用，從而抑制雌激素的副作用，有望替代雌激素在防治皮膚系統(tǒng)病變中發(fā)揮重要作用［1］。隨著研究的不斷深入，植物雌激素在皮膚系統(tǒng)疾病的研究日益受到研究者們的關(guān)注。因此，對(duì)其作用機(jī)制的研究自然成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。本文通過對(duì)雌激素與皮膚疾病文獻(xiàn)的回顧，希望加深人們對(duì)雌激素與皮膚疾病相關(guān)關(guān)系的理解，深入研究植物雌激素抗皮膚疾病的作用機(jī)制，并以此促進(jìn)疑難皮膚病難愈問題的解決。

1 雌激素與皮膚細(xì)胞ER信號(hào)通路

皮膚中廣泛分布有雌激素受體。雌激素受體分核受體(nER)和膜受體(mER)。nER包括 ERα和ERβ，二者在結(jié)構(gòu)上有高度的同源性，但在編碼基因、組織分布和在各組織中的表達(dá)明顯不同，尤其是與配體結(jié)合后產(chǎn)生的生理效應(yīng)也不同。游離的雌激素分子可以自由進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)與nER結(jié)合，使后者發(fā)生空間構(gòu)象改變形成二聚體，暴露DNA結(jié)合區(qū)與DNA序列中的雌激素應(yīng)答元件(ERE)結(jié)合，啟動(dòng)經(jīng)典的基因組效應(yīng)。mER雖然尚未完全分離和測(cè)序，但在空間上大部分定位于膜小窩結(jié)構(gòu)內(nèi)，在此結(jié)構(gòu)內(nèi)，mER能與定位在膜上雌激素結(jié)合，直接或間接地激活細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動(dòng)非基因組效應(yīng)。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是細(xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞生理反應(yīng)的共同途徑，MAPK家族主要包括三個(gè)亞家族:細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)、c－JunN末端蛋白激酶(JNK1/2)和p38 蛋白激酶(p38 MAPK)。ERK主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，JNK和p38主要介導(dǎo)凋亡。雌激素可以通過MAPK通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，以及胞質(zhì)蛋白激酶、磷脂酶、骨架蛋白等的轉(zhuǎn)錄和翻譯。磷脂酰肌醇3－激酶(PI3K)是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K的主要下游效應(yīng)分子之一，PI3K/AKt途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡與分化等生理過程起關(guān)鍵性的作用，也是雌激素的主要效應(yīng)通路。此外，mER可與nER功能互補(bǔ)，相互調(diào)節(jié)，使細(xì)胞在雌激素作用下，既可產(chǎn)生快速的非基因組效應(yīng)，又可產(chǎn)生持久的基因組效應(yīng)。

雌激素能夠選擇性激活人角質(zhì)形成細(xì)胞ERβ，刺激細(xì)胞增殖，增加TGF－β的分泌，有效刺激創(chuàng)面愈合［2］。雌二醇能夠通過ER介導(dǎo)，顯著提高正常人皮膚成纖維細(xì)胞和硬皮病患者皮膚成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原和層粘連蛋白的表達(dá)，在硬皮病的纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［3］。雌二醇可以增加成纖維細(xì)胞ER的mRNA和蛋白表達(dá)，促進(jìn)IGF－IR產(chǎn)生，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而影響絕經(jīng)后女性的傷口愈合［4］。局部使用雌激素可通過激活皮膚成纖維細(xì)胞ERK通路，增加下游MMP－1 和I型膠原的表達(dá)量，抵抗紫外線引起的皮膚炎癥［5］。雌激素可以激活黑素瘤B16 細(xì)胞ERK和PI3K/Akt通路，增加MMPs的mRNA和蛋白表達(dá)，提高B16 細(xì)胞的遷移能力，這種作用可以被他莫昔芬(ER拮抗劑)所逆轉(zhuǎn)［6］。在黑素瘤細(xì)胞中，ERβ 在ERα受體的介導(dǎo)下，表現(xiàn)出了增殖抑制作用，ERβ蛋白表達(dá)下降可能導(dǎo)致惡性黑色素瘤擴(kuò)散，目前應(yīng)用雌激素治療黑色素瘤仍缺乏充分的基礎(chǔ)研究支持［7］。

2 中藥植物雌激素與ER信號(hào)通路

中藥所含植物雌激素成分(phytoestrogen，PE)是從天然植物中提取的結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素相似的一類化合物，主要包括黃酮類、香豆素類、木脂素類和萜類等。其共性是具有雙酚環(huán)的結(jié)構(gòu)，與動(dòng)物雌激素非常近似。植物雌激素能夠與ER結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，具有雌激素和抗雌激素雙重效應(yīng)，具體效應(yīng)取決于內(nèi)源性雌激素的水平和組織類型［8］。單獨(dú)給予金雀異黃酮可以促進(jìn)挫折炎癥反應(yīng)的傷口愈合，這種效應(yīng)能夠被ER通路阻斷劑拮抗，表明金雀異黃酮通過獨(dú)立的ER信號(hào)通路發(fā)揮作用［9］。芒柄花黃素可以通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞ERK的磷酸化和抑制p38 MAPK的磷酸化，提高EGR1的表達(dá)，促進(jìn)傷口愈合［10］。葛根素通過ER依賴的Gβ1/PI3K/Akt通路抑制T－BHP誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化損傷［11］。不同濃度的香豆雌酚、大豆苷元、染料木素和反式白藜蘆醇，通過ERα可以激活ERK1/2 和JNK 1/2/3，增加GH3/B6/F10 細(xì)胞PRL的釋放，作用與雌二醇相似，表明植物雌激素可以通過ERα有效調(diào)解非基因效應(yīng)［12］。桃葉珊瑚苷能夠減少HaCaT細(xì)胞MMP－1的mRNA和蛋白表達(dá)，抗UVB損傷［13］。杜仲提取物及桃葉珊瑚苷能夠抑制皮膚成纖維細(xì)胞MMP－1、MMP－3 蛋白和mRNA表達(dá)，促進(jìn)膠原合成［14］。漢黃芩素能夠下調(diào)皮膚成纖維細(xì)胞環(huán)氧酶等炎癥促進(jìn)酶的表達(dá)，抑制前列腺素E2的分泌，發(fā)揮抑制皮膚炎癥的作用［15］。徐艷明等［16－17］研究發(fā)現(xiàn)，以木脂素類、環(huán)烯醚萜類和黃酮類為主要成分的杜仲提取物，能夠明顯對(duì)抗紫外線引起的角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞損傷。補(bǔ)骨脂素聯(lián)合長(zhǎng)波紫外線可以治療銀屑病，其機(jī)制可能是補(bǔ)骨脂素可以誘導(dǎo)DNA膠聯(lián)，阻礙DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤抑制因子p53 表達(dá)和細(xì)胞凋亡［18］。補(bǔ)骨脂素能夠降低皮膚成纖維細(xì)胞膠原的合成，聯(lián)合長(zhǎng)波紫外線照射可以用于治療硬皮病［19］。補(bǔ)骨脂素聯(lián)合長(zhǎng)波紫外線照射能夠增加黑素細(xì)胞活性，修復(fù)黑素細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞退化，用于治療白癜風(fēng)［20］。補(bǔ)骨脂凍干提取物及補(bǔ)骨脂素能夠促進(jìn)黑素細(xì)胞的黑色素轉(zhuǎn)運(yùn)［21］。補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂異查爾酮能夠抑制黑素瘤B16 細(xì)胞的黑色素生成［22］。補(bǔ)骨脂酚能夠抗炎、抗菌、抗氧化、抑制MMPs分泌，可用于治療痤瘡［23］。

3 結(jié)語

綜上所述，雌激素參與機(jī)體多種生理功能的調(diào)控，人體各組織、器官、細(xì)胞的ER信號(hào)通路研究一直是熱點(diǎn)，各種新技術(shù)、新方法不斷應(yīng)用到該領(lǐng)域的研究中?？梢姡参锎萍に氐纳镄?yīng)主要通過ER信號(hào)通路介導(dǎo)。但目前，植物雌激素對(duì)正常人皮膚細(xì)胞的生物效應(yīng)及作用機(jī)制的研究較少，植物雌激素與人皮膚細(xì)胞ER的具體結(jié)合方式，啟動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終的生物效應(yīng)等，需要進(jìn)一步揭示。

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