續(xù) 嶺 綜 述 謝明祥 審 校

1）遵義醫(yī)學(xué)院 遵義 563003 2）遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 遵義 563003

膠質(zhì)瘤作為最常見的腦腫瘤，由于膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，與正常腦組織分界不清，手術(shù)無法徹底切除浸潤的腫瘤細(xì)胞，術(shù)后無1例復(fù)發(fā)，加之血腦屏障（BBB）對(duì)化療藥物的阻擋作用，腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的不敏感性，使得膠質(zhì)瘤病人預(yù)后很差。免疫治療作為一種特殊的治療方式，越來越引起人們的重視。本文就膠質(zhì)瘤免疫治療的發(fā)展進(jìn)行簡單綜述。

目前腫瘤免疫治療的主要方法有兩大類，即腫瘤疫苗治療和細(xì)胞過繼回輸免疫治療。

膠質(zhì)瘤的免疫治療國內(nèi)外研究呈現(xiàn)多方向性，大致分為DC［1］（樹突狀細(xì)胞）為主的抗腫瘤疫苗，NK（自然殺傷細(xì)胞）、LAK（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）、TIL（腫瘤侵潤淋巴細(xì)胞）、CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）、CIK（多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）等細(xì)胞過繼回輸免疫治療。

1 膠質(zhì)瘤腫瘤疫苗治療

膠質(zhì)瘤腫瘤疫苗治療，目前主要是DC抗腫瘤疫苗［2］。遵義醫(yī)學(xué)院謝明祥、王偉等人研究發(fā)現(xiàn)：膠質(zhì)瘤患者外周血DC百分比低于正常人群，且膠質(zhì)瘤分級(jí)越高百分比越低。DC作為抗原提呈細(xì)胞，可以高表達(dá) MHC－Ⅰ類和 MHC－Ⅱ類分子，負(fù)載膠質(zhì)瘤抗原后，啟動(dòng)CTL反應(yīng)，還可活化CD4＋和CD8＋T細(xì)胞，活化的CD4＋CD8＋T細(xì)胞還可以進(jìn)一步通過分泌細(xì)胞因子或直接殺傷腫瘤。皮下或淋巴結(jié)注射該疫苗，DC通過一系列免疫反應(yīng)調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞、誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡或誘發(fā)腫瘤細(xì)胞裂解。由于血腦屏障、膠質(zhì)瘤等原因，膠質(zhì)瘤病人腦中存在特異性的免疫環(huán)境［3］，接種疫苗后腦組織中DC及效應(yīng)細(xì)胞濃度仍比較低，對(duì)膠質(zhì)瘤雖有一定殺傷作用［4］，但離人們對(duì)膠質(zhì)瘤免疫治療的期望仍有一定差距。

2 細(xì)胞過繼回輸免疫治療

過繼回輸免疫治療主要是通過向機(jī)體回輸以下細(xì)胞實(shí)現(xiàn)：NK通過膜表面的CD2、CD3分子和多種細(xì)胞因子（IL－2、IL－12、IFN－α、TNF－α以及白細(xì)胞調(diào)節(jié)素），NK細(xì)胞的殺傷活性無MHC限制，殺傷靶細(xì)胞不依賴抗體，可釋放穿孔素、NK細(xì)胞毒因子和TNF等殺傷介質(zhì)殺傷和裂解靶細(xì)胞。郭錳［5］的體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞對(duì)體外神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251具有明顯殺傷作用，并且認(rèn)為同種異體NK細(xì)胞治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤應(yīng)該優(yōu)于自體NK細(xì)胞。

LAK（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）是NK細(xì)胞或T細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)在高劑量IL－2等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下生成的廣譜抗瘤作用的殺傷細(xì)胞，這類細(xì)胞可以殺傷多種對(duì)CTL、NK不敏感的腫瘤細(xì)胞。有研究［6］證實(shí)LAK對(duì)頭頸部腫瘤細(xì)胞有明顯抑制作用。

TIL是腫瘤組織中分離出來的富含腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤淋巴細(xì)胞，大多數(shù)情況下以CD8＋T細(xì)胞為主，且對(duì)LAK治療無效的晚期腫瘤仍有一定治療效果。惠國禎、潘蔚然等［7］研究發(fā)現(xiàn)，采用瘤床內(nèi)、腰穿及靜脈輸注TIL于術(shù)后經(jīng)證實(shí)腫瘤殘留15例病人，有一定的治療效應(yīng)，其結(jié)果有效率為47%。

CTL為一種具有自身MHC限制性的特異T細(xì)胞，通過釋放穿孔素、顆粒酶殺傷靶細(xì)胞，亦通過Fasl介導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡，可高效連續(xù)的殺傷靶細(xì)胞。徐虹，黃玉敏等［8］發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤RNA致敏的人臍血樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷率為可達(dá)到（78.99±12.32）%。

CIK［9］是外周血單核細(xì)胞在體外用抗CD3單克隆抗體、IL－2和IFN－γ等細(xì)胞因子培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，兼具T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性?？赏ㄟ^釋放顆粒酶、穿孔素等毒性顆粒，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解；釋放炎性細(xì)胞因子抑瘤殺瘤；FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）與Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等機(jī)制作用于靶細(xì)胞。具有殺瘤譜廣、殺瘤活性高、增殖速度快 、有效期長的特點(diǎn)，是目前膠質(zhì)瘤免疫治療研究的熱點(diǎn)。

3 總結(jié)及展望

以上免疫細(xì)胞皆可對(duì)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生殺傷作用，而殺傷作用的大小各有差異，其中青島大學(xué)宮安靜等［10］研究發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的CTL比CIK及LAK細(xì)胞在體外對(duì)膠質(zhì)瘤殺傷作用強(qiáng)。由于機(jī)體內(nèi)外不同的內(nèi)環(huán)境對(duì)殺傷作用產(chǎn)生較大影響，尤其是腦具有特殊的免疫環(huán)境，各類免疫細(xì)胞對(duì)真正意義上的顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的作用效果如何，目前尚無詳細(xì)報(bào)告，需要進(jìn)一步研究論證。另外，單一的免疫細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤的殺傷作用有限，特別是對(duì)需要抗原識(shí)別的免疫細(xì)胞而言，找到一種細(xì)胞組合來高效抑制殺傷膠質(zhì)瘤，將下一步膠質(zhì)瘤免疫治療的探索重點(diǎn)。

膠質(zhì)瘤的免疫治療已成為手術(shù)、放療、化療外的新一類治療方式，并且已經(jīng)初見成效，但是由于膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性、膠質(zhì)瘤病人腦內(nèi)免疫環(huán)境的特殊性及現(xiàn)有生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的限制，免疫治療還有很長的路要走，相信總有一天，免疫治療會(huì)成為膠質(zhì)瘤病人的福音。

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