胡新星綜述，秦 超審校

內(nèi)皮祖細(xì)胞治療缺血性腦血管病的最新研究進(jìn)展

胡新星綜述，秦 超審校

腦血管病以其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率對(duì)人類生命健康構(gòu)成了重大威脅。我國(guó)每年新發(fā)腦卒中患者約200萬(wàn)人，其中缺血性腦卒中占70%［1］。動(dòng)脈粥樣硬化所致血管狹窄是導(dǎo)致其發(fā)生的主要原因，盡早開通閉塞的血管對(duì)急性卒中患者尤為重要。阿替普酶(rt－PA)溶栓具有明顯的時(shí)間窗(3h或4.5h)，且并發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)大。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTAS)為有創(chuàng)治療，風(fēng)險(xiǎn)大費(fèi)用高且再次狹窄率高。盡管大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)于缺血性卒中療效可觀，但臨床實(shí)驗(yàn)卻不盡如人意［2］。新的研究表明干/祖細(xì)胞能加速腦卒中患者血管再通、降低卒中風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)康復(fù)，因此目前被認(rèn)為在腦卒中治療領(lǐng)域具有極大的潛能。

內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)源于外周血的單核細(xì)胞或者骨髓組織，可以在體外培養(yǎng)，它們?cè)诩?xì)胞表面同時(shí)表達(dá)造血干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記分子［3，4］。由于EPCs具有分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞和分泌保護(hù)性細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子的能力，因此其被認(rèn)為具有維持血管內(nèi)皮完整性、參與內(nèi)皮的修復(fù)和促進(jìn)出生后血管再生的作用。大量的研究證實(shí)EPCs在高血壓病、糖尿病、冠心病、腦卒中等疾病中數(shù)量明顯減少且功能紊亂，其已被作為血管疾病潛在的生物學(xué)標(biāo)志［5，6］。腦卒中為致殘、致死的重要原因，然而在其治療上仍有一定局限性，尤其是在血管再生及神經(jīng)保護(hù)方面。新的證據(jù)表明，EPCs的治療可以為缺血性腦血管病開辟一條新徑，目前，靜脈輸注EPCs治療缺血性卒中的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。本文總結(jié)了EPCs的一般概念和特點(diǎn)，并重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)其在治療缺血性卒中方面的基本原理、觀點(diǎn)及前景。

1 內(nèi)皮祖細(xì)胞的概述

1.1 EPCs的定義、表面標(biāo)志及基本特征 內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)由日本科學(xué)家Asahara于1997年首次從人外周血中分離出來，而后研究發(fā)現(xiàn)其主要來源于骨髓，是一類具有游走特性的能定向增殖分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞［3，7］。對(duì)于EPCs識(shí)別的方法主要有3種，分別是集落形成試驗(yàn)、熒光檢測(cè)及流式細(xì)胞術(shù)。其原理是針對(duì)EPCs表面某些標(biāo)記物利用抗原抗體反應(yīng)檢測(cè)出來。EPCs既具有造血干細(xì)胞表面標(biāo)志(CD34、CD133)，又具有內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志(CD31、KDR、VEGFR2)，另外CD45、c－kit/CD117、CXCR4及CCR2也能被表達(dá)出來。血管EPCs的特異性表面標(biāo)志目前尚未統(tǒng)一。人們發(fā)現(xiàn)，不同組織來源于的EPCs可表達(dá)不同的表面標(biāo)記。如臍帶血來源的EPCs(CB－EPCs)表達(dá)CD31、CD144、KDR，而骨髓來源的EPCs(BM－EPCs)對(duì)于上述標(biāo)記卻不表達(dá)或者微量表達(dá)，外周血來源的EPCs(PB－EPCs)則表達(dá)CD11b、vWF、CD14等［8］。CD34+KDR+抗原組合因其在EPCs表面出現(xiàn)具有高度的特異性和靈敏度，經(jīng)常被用于EPCs的識(shí)別［9］。隨著治療與診斷需求的不斷擴(kuò)大，更多更精準(zhǔn)、更理想的EPCs表面標(biāo)志物將被研究。

基于體外培養(yǎng)特性，EPCs通常被劃分為兩個(gè)不同的細(xì)胞亞群。早期EPCs:來源于外周血單核細(xì)胞，呈梭形，培養(yǎng)周期短，2～3w達(dá)生長(zhǎng)高峰，類似于集落生成單位內(nèi)皮細(xì)胞(CFUECs)，研究認(rèn)為EPCs促進(jìn)新生血管形成主要是由早期EPCs分泌多種生長(zhǎng)因子所致［10］;晚期EPCs:呈鵝卵石樣，培養(yǎng)周期相對(duì)較長(zhǎng)，4～8w達(dá)生長(zhǎng)高峰，由于晚期EPCs具有較大的擴(kuò)增潛力，其被認(rèn)為是真正的干細(xì)胞或祖細(xì)胞［11］。早、晚期EPCs在體外實(shí)驗(yàn)已被證實(shí)存在差異，但其再體內(nèi)的作用及治療意義仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 EPCs的動(dòng)員及歸巢 EPCs是源于骨髓的成體干細(xì)胞，它們中的絕大多數(shù)在骨髓微環(huán)境中呈靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)，其被動(dòng)員進(jìn)入循環(huán)血中并分化成內(nèi)皮細(xì)胞。此過程中的機(jī)制尚未完全明了。有研究認(rèn)為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF－1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在組織缺氧或損傷的情況下能介導(dǎo)EPCs動(dòng)員入循環(huán)血并遷移至缺血缺氧組織［12］。另一方面，SDF－1與VEGF表達(dá)上調(diào)可激活基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP－9)，MMP－9不僅促使骨髓EPCs從靜態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋碃顟B(tài)，還可以催化膜結(jié)合配體轉(zhuǎn)變?yōu)槿芙庑耘潴w，最終促使EPCs動(dòng)員與歸巢［13］。循環(huán)EPCs進(jìn)入受損的血管及缺血組織并執(zhí)行血管內(nèi)皮修復(fù)及出生后血管再生，此過程意義重大。組織因子及EPCs表面的受體也參與其中，如SDF－1/CXCR4軸在驅(qū)使cEPCs向缺血組織歸巢中發(fā)揮重要作用; CXCR2及其配體、CXCL1和CXCL7動(dòng)員cEPCs向受損血管處積聚。

1.3 EPCs的功能特征 EPCs具有分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞及分泌多種保護(hù)性細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子的能力，在維持血管內(nèi)皮的穩(wěn)定及修復(fù)損傷內(nèi)皮方面發(fā)揮重要作用。它同時(shí)具有干細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的一些特征，不僅能形成克隆集落還能形成新生毛細(xì)血管網(wǎng)及產(chǎn)生一氧化氮(NO)，同時(shí)還具有吞噬乙酰化低密度脂蛋白(ac－LDL)和與內(nèi)皮特異性凝集素結(jié)合的能力。相關(guān)研究表明循環(huán)EPCs的減少是動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，并能在粥樣硬化斑形成前提前預(yù)測(cè)，被認(rèn)為是血管事件潛在的生物學(xué)標(biāo)記［6，9］。在腦血管損傷模型中，人為輸注cEPCs能有效抑制血小板激活及斑塊形成從而減少梗死灶的發(fā)生［5］。

2 EPCs與缺血性卒中

2.1 EPCs治療卒中的機(jī)制 缺血性卒中的發(fā)生是一個(gè)非常復(fù)雜的病理生理過程，包括能量衰竭、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的紊亂、細(xì)胞因子及自由基介導(dǎo)的毒性作用、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和血腦屏障的損壞，它們之間相互聯(lián)系且相互作用。病理學(xué)上，缺血性卒中包括中心的梗死核心區(qū)和周圍的缺血伴暗帶區(qū)，核心區(qū)為不可逆性損傷，而半暗帶區(qū)成為目前減少急性梗死面積的靶點(diǎn)區(qū)域，積極有效的治療可將損傷降至最低。

缺血及低氧狀態(tài)可誘發(fā)骨髓動(dòng)員大量的EPCs參與血管新生，組織缺血時(shí)，受損組織局部高濃度表達(dá)趨化因子(SDF－1)，由于EPCs表面本身存在趨化因子受體，在SDF－1與CXCR4的作用驅(qū)使下大量EPCs動(dòng)員募集到受損組織，分化并組裝形成新生血管網(wǎng)，重新調(diào)節(jié)缺血組織的血氧濃度。研究表明再生血管網(wǎng)與缺血損傷后的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)［14］。EPCs為受損區(qū)域的神經(jīng)提供了富含血管的微環(huán)境，新生的血管又為受損的組織提供了富含氧份、細(xì)胞因子、離子及充足的血流。此外，神經(jīng)干細(xì)胞沿著這些新生的血管，促使梗死周邊區(qū)域神經(jīng)的發(fā)生。若血管再生被抑制，將大大降低腦室下區(qū)域的神經(jīng)干細(xì)胞向缺血區(qū)遷移［15］，將不利于患者神經(jīng)功能的康復(fù)。Minger等［16］用標(biāo)記神經(jīng)干/祖細(xì)胞的抗體對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)大量的神經(jīng)干/祖細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子陽(yáng)性細(xì)胞及新生血管聚集于梗死灶周圍，進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)發(fā)生、遷移、定居依賴于周邊的血管微環(huán)境。

2.2 EPCs對(duì)卒中的治療作用 大量的研究證明cEPCs水平在有高血壓、高血脂、糖尿病、及動(dòng)脈硬化等腦血管危險(xiǎn)因素的情況下明顯降低，cEPCs水平可以作為一個(gè)反映血管內(nèi)皮功能失調(diào)、心血管危險(xiǎn)因素及腦血管事件的代理指標(biāo)［5，6，17］。臨床研究證實(shí)cEPCs水平的高低與急性缺血性卒中的嚴(yán)重程度成反比，卒中后第一周內(nèi)早期cEPCs水平較高與患者的預(yù)后較好獨(dú)立相關(guān)［18，19］。綜上，EPCs不僅能作為血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)也為缺血性腦卒中提供了一個(gè)新的治療方向。

如上所述，EPCs在疾病狀況下其數(shù)量減少，功能紊亂，而人為輸注外源性EPCs后能加速受損部位的修復(fù)。據(jù)報(bào)道人為輸注CD34+細(xì)胞(富含EPC部分)治療缺血性卒中患者，能有效促進(jìn)缺血部位新生血管形成及神經(jīng)生發(fā);也有研究認(rèn)為人外周血分離出來的集落形成樣內(nèi)皮前體細(xì)胞(ECFCs)能減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管及神經(jīng)的形成［14，20］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)［5］，在EPCs治療2型糖尿病小鼠MACO模型中，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組梗死區(qū)域內(nèi)血流量明顯增多，腦梗死的面積明顯減少。近年研究發(fā)現(xiàn)［21，22］:標(biāo)記后的EPCs在輸注24h后主要聚集在缺血灶周圍的微血管中，并且其能取代損傷處機(jī)能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞。EPCs治療缺血性卒中的益處主要體現(xiàn)在兩方面:(1)在急性缺血早期，人為輸注外源性或自身EPCs通過分泌多種生長(zhǎng)因子能有效保護(hù)因缺血所致的細(xì)胞(ECs/神經(jīng)細(xì)胞)損傷或死亡，同時(shí)也能募集更多的EPCs，保護(hù)神經(jīng)血管單元及現(xiàn)有的側(cè)枝循環(huán);(2)在缺血晚期，EPCs連同其分泌的生長(zhǎng)因子能有效促進(jìn)血管新生及神經(jīng)生發(fā)，重構(gòu)微循環(huán)及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，有助于遠(yuǎn)期的康復(fù)。

2.3 EPCs治療卒中的綜合管理 缺血性卒中發(fā)生過程中，如何選擇合適的時(shí)間點(diǎn)輸注EPCs，以便將其療效發(fā)揮到最大國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。有研究認(rèn)為，基于EPCs強(qiáng)大的再生功能，缺血早期使用有可能使其療效發(fā)揮到最大。然而不容忽視的是卒中急性期常伴隨有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、自由基及細(xì)胞因子的毒性作用，這些很可能限制EPCs的活性及能力［23］。然而Navarro－Sobrino等［24］研究發(fā)現(xiàn)源于卒中亞急性期的EPCs能表現(xiàn)出更大的血管再生能力，是否在該期內(nèi)輸注EPCs成效更佳仍有待深入研究。目前認(rèn)為靜脈滴注EPCs為最佳的方式，簡(jiǎn)單快捷，并發(fā)癥少;而動(dòng)脈輸注較為復(fù)雜，且容易引起血栓形成，導(dǎo)致栓塞;直接將干細(xì)胞輸注入大腦過程更為復(fù)雜，且很可能引起局部出血，風(fēng)險(xiǎn)較大［25］。至于EPCs劑量，在多種動(dòng)物模型中輸注0.2～3×104/gEPCs均顯示出了理想的療效［8，14］。目前用于臨床的最理想的EPCs劑量仍在研究中。對(duì)于EPCs種類的選擇，最近一項(xiàng)研究認(rèn)為輸注晚期EPCs是最佳的選擇［14］。然而也有研究顯示早期EPCs能到達(dá)同樣的效果，能減少急性期腦梗死體積及有利于遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)［8］，具體如何選擇，仍有待于探究。

3 EPCs治療的安全性、局限性

近年來基于干細(xì)胞治療缺血性卒中的研究報(bào)道較多，其治療的安全性也被廣泛探討。不少研究顯示靜脈輸注自體骨髓干細(xì)胞及間充質(zhì)細(xì)胞，在1～5年的隨訪調(diào)查研究中，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的異常細(xì)胞增長(zhǎng)、腫瘤的發(fā)生、神經(jīng)系統(tǒng)漸進(jìn)性惡化及靜脈血栓形成［25，26］。然而也有研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)EPCs在肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等患者中水平增高，BM－EPC存在于腫瘤血管形成的早期，將其消融后可降低腫瘤部位的血管密度，減緩其生長(zhǎng)速度［27，28］。這也意味著EPCs可能參與腫瘤內(nèi)新生血管的形成，應(yīng)避免對(duì)腫瘤患者輸注EPCs。此外有報(bào)道稱EPCs可能加重局部缺血，因其產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)如白介素－8、單核細(xì)胞趨化蛋白－1可募集炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，加重缺血部位的炎癥反應(yīng)［14，29］;相反，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在急性心梗的小鼠模型中通過輸注EPCs可降低局部炎癥反應(yīng)，增加新生血管的密度［30］。也有臨床研究表明急性心?；颊咻斪PCs治療未見其對(duì)血清C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞水平造成影響，在5年的隨訪期內(nèi)也未導(dǎo)致任何腫瘤的發(fā)生［26］。目前基于使用EPCs治療卒中的大規(guī)模臨床研究正在進(jìn)行，其安全與否有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素(如年齡、冠心病、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙飲酒等)可以削弱外周循環(huán)血液EPCs的數(shù)量及其血管生成能力［31］。此外，ACEI類、他汀類、阿司匹林等藥物也可以影響EPCs的活性和數(shù)量。在急性卒中發(fā)生時(shí)，依靠機(jī)體內(nèi)源性EPCs的代償修復(fù)能力很難形成足夠的新生血管網(wǎng)來支持神經(jīng)功能的恢復(fù)，而外源性EPCs又受制于上述因素的影響，加上EPCs獲取數(shù)量有限，致使目前EPCs臨床推廣應(yīng)用存在一定局限性。

4 EPCs的前景與展望

綜上所述，EPCs因其獨(dú)特的內(nèi)皮、血管再生功能在所有干細(xì)胞群體內(nèi)別具一格，大量的基礎(chǔ)、臨床研究證實(shí)其在治療缺血性腦血管疾病中發(fā)揮非常顯著的作用，盡管如此，目前對(duì)于EPCs廣泛應(yīng)用于臨床仍有許多問題需要解決，如何尋求最佳的EPCs動(dòng)員途徑、如何控制治療風(fēng)險(xiǎn)、如何將其治療效益發(fā)揮到最大等這些均需要進(jìn)一步的深入研究。隨著EPCs對(duì)于缺血性卒中的治療方面的不斷成熟和發(fā)展，如何運(yùn)用EPCs來預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生將有可能成為未來另一個(gè)研究的方向。

［1］吳 江，崔麗英，賈建平.神經(jīng)病學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.150－153.

［2］Adams HP，Zoppo G del，Alberts MJ，et al.Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke［J］.Circulation，2007，115 (20):478－534.

［3］Asahara T，Masuda H，Takahashi T，et al.Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization［J］.Circ Res，1999，85(3):221－228.

［4］Murayama T，Tepper OM，Silver M，et al.Determination of bone marrow－derived endothelial progenitor cell significance in angiogenic growth factor－induced neovascularization in vivo［J］.Exp Hematol，2002，30(8):967－972.

［5］Chen J，Chen SH，Chen YS，et al.Circulating endothelial progenitor cells and cellular membrane microparticles in db/db diabetic mouse: possible implications in cerebral ischemic damage［J］.Ame J Physiol Endocrinol Metab，2011，301(1):62－71.

［6］Zhao YH，Yuan B，Chen J，et al.Endothelial progenitor cells:therapeutic perspective for ischemic stroke［J］.CNS Neurosci Ther，2013，19(2):67－75.

［7］Asahara T，Murohara T，Sullivan A，et al.Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis［J］.Science，1997，275(5302): 964－966.

［8］Fan Y，Shen F，F(xiàn)renzel T，et al.Endothelial progenitor cell transplantation improves long－term stroke outcome in mice［J］.Ann Neurol，2010，67(4):488－497.

［9］Fadini GP，Losordo D，Dimmeler S.Critical reevaluation of endothelial progenitor cell phenotypes for therapeutic and diagnostic use［J］.Cric Res，2012，110(4):624－637.

［10］Di Santo S，Yang Z，Wyler von Ballmoos M，et al.Novel cell－free strategy for therapeutic angiogenesis:in vitro generated conditioned medium can replace progenitor cell transplantation［J］.PLoS One，2009，4(5):5643.

［11］Wang HJ，Wang J，Li N，et al.Isolation，culture and identification of early and late endothelial progenitor cells from rat bone marrow and peripheral blood［J］.Crter，2013，17(6):1056－1063.

［12］Tilling L，Chowienczyk P，Clapp B.Progenitors in motion:mechanisms of mobilization of endothelial progenitor cells［J］.Br J Clin Pharmacol，2009，68(4):484－492.

［13］Heissig B，Hattori K，Dias S，et al.Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP－9 mediated release of kit－ligand［J］.Cell，2002，109(5):625－637.

［14］Moubarik C，Guillet B，Youssef B，et al.Transplanted late outgrowth endothelial progenitor cells as cell therapy product for stroke［J］. Stem Cell Rev，2011，7(1):208－220.

［15］Ohab JJ，F(xiàn)leming S，Blesch A，et al.A neurovascular niche for neurogenesis after stroke［J］.J Neurosci，2006，26(50):13007－13016.

［16］Minger SL，Ekonomou A，Carta EM，et al.Endogenous neurogenesis in the human brain following cerebral infarction［J］.Regen Med，2007，2(1):69－74.

［17］Werner N，Kosiol S，Schiegl T，et al.Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes［J］.N Engl J Med，2005，353 (10):999－1007.

［18］Sobrino T，Hurtado O，Moro MA，et al.The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome［J］.Stroke，2007，38(10):2759－2764.

［19］池麗芬，易興陽(yáng)，邵敏潔，等.急性腦梗死患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化及意義［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，20 (1):44－47.

［20］Shyu WC，Lin SZ，Chiang MF，et al.Intracerebral peripheral blood stem cell(CD34+)implantation induces neuroplasticity by enhancing β1 integrin－mediated angiogenesis in chronic stroke rats［J］.J Neurosci，2006，26(13):3444－3453.

［21］Urbich C，Dimmeler S.Endothelial progenitor cells characterization and role in vascular biology［J］.Circ Res，2004，95(4):343－353.

［22］Fan Y，Shen F，F(xiàn)renzel T，et al.Endothelial progenitor cell transplantation improves long－term stroke outcome in mice［J］.Ann Neurol，2010，67(4):488－497.

［23］Woodruff TM，Thundyil J，Tang SC，et al.Pathophysiology，treatment，and animal and cellular models of human ischemic stroke［J］.Mol Neurodegener，2011，6(1):11.

［24］Navarro－Sobrino M，Rosell A，Hernandez－Guillamon M，et al.Mobilization，endothelial differentiation and functional capacity of endothelial progenitor cells after ischemic stroke［J］.Microvas Res，2010，80 (3):317－323.

［25］Honmou O，Houkin K，Matsunaga T，et al.Intravenous administration of auto serum－expanded autologous mesenchymal stem cells in stroke［J］.Brain，2011，134(6):1790－1807.

［26］Leistner DM，F(xiàn)ischer－Rasokat U，Honold J，et al.Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction(TOPCARE－AMI):final 5－year results suggest long－term safety and efficacy［J］.Clin Res Cardiol，2011，100(10):925－934.

［27］Dome B，Timar J，Ladanyi A，et al.Circulating endothelial cells，bone marrow－derived endothelial progenitor cells and proangiogenic hematopoietic cells in cancer:From biology to therapy［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2009，69(2):108－124.

［28］馮文都，余德才，丁義濤.內(nèi)皮祖細(xì)胞參與腫瘤血管發(fā)生的問題與展望［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2010，27(11):1756－1758.

［29］Van Der Strate BW，Popa ER，Schipper M，et al.Circulating human CD34＜sup＞+＜sup＞progenitor cells modulate neovascularization and inflammation in a nude mouse model［J］.J Mol Cell Cardiol，2007，42(6):1086－1097.

［30］Schuh A，Liehn EA，Sasse A，et al.Transplantation of endothelial progenitor cells improves neovascularization and left ventricular function after myocardial infarction in a rat model［J］.Basic Res Cardiol，2008，103(1):69－77.

［31］Vasa M，F(xiàn)ichtlscherer S，Aicher A，et al.Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease［J］.Circ Res，2001，89(1):1－7.

1003－2754(2013)06－0568－03

R743.3

2013－04－20;

2013－05－28

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧530021)

秦 超，E－mail:mdqc6639@126.com