趙蕾 楊關(guān)根 裘建明

●綜 述

術(shù)后腸粘連研究進(jìn)展

趙蕾 楊關(guān)根 裘建明

腸粘連是由于各種原因引起的腸管與腸管之間、腸管與腹膜之間、腸管與鄰近臟器之間的不正常黏附。近年來(lái)，盡管臨床上提出了許多防治術(shù)后腸粘連的方法，但至今仍未較好解決。本文現(xiàn)就術(shù)后腸粘連的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防作一綜述。

1 腸粘連的發(fā)病機(jī)制

腸粘連主要因腹腔內(nèi)的創(chuàng)傷、出血、炎癥、感染、異物刺激等引起，是機(jī)體組織愈合機(jī)制相伴的必然結(jié)果。粘連的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種生化因子和病理改變，但最終可歸結(jié)為纖維蛋白沉積＞纖維蛋白溶解。

手術(shù)必然導(dǎo)致組織損傷，而組織損傷的愈合是一系列復(fù)雜過(guò)程。組織損傷可引起腹膜基質(zhì)肥大細(xì)胞破裂，組胺、激肽釋放，進(jìn)而使血管通透性增加，導(dǎo)致纖維蛋白性粘連。此時(shí)關(guān)系到纖溶和間皮再生及基底膜間質(zhì)細(xì)胞修復(fù)，若纖溶活性正常，則72h內(nèi)纖維蛋白性粘連溶解；若纖溶活性下降，則纖維蛋白沉積。組織損傷引起的TGF-β、TNF-α及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的過(guò)度合成表達(dá)和纖維蛋白沉積均可使成纖維細(xì)胞增殖、合成，并分泌大量膠原纖維，從而導(dǎo)致纖維性粘連形成。

纖溶酶原激活劑和纖溶酶原抑制劑之間的平衡是正常腹膜組織愈合或粘連形成的關(guān)鍵因素之一。纖溶酶活性主要取決于組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）間的相對(duì)水平。tPA是主要的血纖維蛋白溶酶原激活劑，具有高親和性的纖維蛋白。PAI-1被認(rèn)為是粘連發(fā)展的重要因素，在粘連和腹膜廣泛粘連的組織上都能發(fā)現(xiàn)高濃度PAI[1]。目前，盡管國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行了較多臨床和實(shí)驗(yàn)研究，但腹膜粘連的確切發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，尚需進(jìn)一步研究。

2 腸粘連的預(yù)防

腸粘連的預(yù)防主要是通過(guò)激活纖維蛋白溶解，防止凝固，減少炎癥反應(yīng)，抑制膠原蛋白的合成，或與相鄰的創(chuàng)面形成屏障而起作用。這些預(yù)防策略，可分為4類：一般原則，手術(shù)技術(shù)，屏障療法，溶液屏障；生物療法及其它藥物制劑[2]。

2.1 一般原則 術(shù)后組織損傷是引起腸粘連形成的主要原因，因此術(shù)中操作務(wù)必謹(jǐn)慎，動(dòng)作要輕柔；應(yīng)遵循微創(chuàng)、無(wú)菌的原則；通過(guò)對(duì)組織認(rèn)真處理，細(xì)致止血來(lái)減少腹膜損傷；防止異物存留，異物最常見(jiàn)的為手術(shù)手套的表面粉末、線頭、手術(shù)室的消毒被單、隔離衣、縫合材料等。

2.2 手術(shù)技術(shù) 手術(shù)方式是影響術(shù)后粘連形成及其發(fā)展程度的一個(gè)重要因素。臨床與實(shí)驗(yàn)研究顯示，腹腔鏡手術(shù)較之開(kāi)腹手術(shù)能減少粘連的發(fā)生率[3-4]。理論上，腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢(shì)包括腹膜切口小、減少微觀異物、保持腹腔內(nèi)環(huán)境的滋潤(rùn)、減少出血以及手術(shù)操作區(qū)小等。但是，改良的手術(shù)方式和微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用也不能完全避免腸粘連的形成，尤其是氣腹介質(zhì)CO2的引入。

目前，盡管腹腔鏡手術(shù)已被納入普通外科實(shí)踐，但與開(kāi)放手術(shù)一樣，也會(huì)影響腹膜的生理及完整性。腹腔鏡手術(shù)可能因腹腔缺氧而引起腹膜完整性的改變，使局部酸中毒[5]。相關(guān)研究已闡明腹膜纖溶受注入氣體溫度的影響。用冷卻的CO2持續(xù)灌注維持氣腹會(huì)造成腹膜創(chuàng)傷，并導(dǎo)致腹膜PAI-1的水平升高而擾亂腹膜纖維蛋白溶解，可影響腹膜愈合過(guò)程。有研究表明，在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中注入暖CO2可降低TGF-β1的表達(dá)[6]，而TGF-β1與腸粘連相關(guān)。從氣腹腹膜形態(tài)學(xué)來(lái)看，創(chuàng)傷可以歸因于氣腹壓力，持續(xù)時(shí)間和氣體流量，而不是注入氣體的類型[7]。粘連形成是由一系列局部創(chuàng)傷引起的，可能與間皮細(xì)胞低氧（純CO2的氣腹）、活性氧化物（超過(guò)4%氧氣的氣腹）、干燥及操作產(chǎn)生的間皮創(chuàng)傷等因素相關(guān)。因此，預(yù)防粘連可通過(guò)氣腹的調(diào)節(jié)最大限度地減少不利的腹腔因素。

2.3 屏障療法 屏障療法是目前被認(rèn)為可減少術(shù)后腹膜粘連形成的最有效的輔助系統(tǒng)。各種溶液或機(jī)械屏障劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中已被檢測(cè)。

2.3.1 溶液屏障 已被使用的液體，如晶體溶液、改良的殼聚糖右旋糖酐、透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素（CMC）、考糊精等可以防止粘連，但其有效性仍存在爭(zhēng)議。艾考糊精4%的溶液是一種高分子量的A-1，4葡萄糖聚合物，在歐洲已獲準(zhǔn)用于術(shù)中灌洗及術(shù)后灌輸，以減少術(shù)后腹腔內(nèi)粘連的發(fā)生。在前瞻性研究中表明，艾考糊精4%的溶液在腸梗阻中使用是安全的，并能減少腹腔粘連形成和再梗阻的風(fēng)險(xiǎn)[8]。透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成部分，具有促進(jìn)傷口愈合和組織再生的作用。已有研究表明，透明質(zhì)酸/羧甲基纖維素溶液噴涂可以既不影響腸管愈合，又能減少腹膜粘連的形成[9]。Mayagoitia-González等[10]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，透明質(zhì)酸/羧甲基纖維素凝膠可有效預(yù)防因補(bǔ)片引起腹腔內(nèi)腸粘連的發(fā)生。CMC是一種組織相容性良好、可生物降解及理化特性穩(wěn)定，能有效預(yù)防術(shù)后粘連的多糖類化合物。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，可生物降解的CMC水凝膠具有預(yù)防術(shù)后粘連的潛力[11]。N，O-羧甲基殼聚糖（N，O-CMC）是一種純化的衍生物，已被證明能預(yù)防術(shù)后粘連，可降低其發(fā)病率及嚴(yán)重程度。O-CMC是以羧甲基化殼聚糖的氧為中心，生成的另一種殼聚糖衍生物。它可以通過(guò)減少炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的沉積及膠原蛋白的合成來(lái)有效的預(yù)防腹膜粘連的形成[12]。改良的殼聚糖右旋糖酐凝膠是一個(gè)獨(dú)特的合成凝膠，其活性成分為琥珀酰殼聚糖和右旋糖酐醛。該藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其可在不影響傷口愈合的情況下降低腹腔內(nèi)的粘連形成[13-14]。研究結(jié)果同時(shí)表明，應(yīng)用該凝膠時(shí)沒(méi)有明顯并發(fā)癥，尤其是它不增加吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.3.2 機(jī)械屏障 包括不可吸收和可吸收的生物膜，凝膠或固體膜。最常用的機(jī)械屏障是氧化再生纖維素（Interceed），膨體聚四氟乙烯，透明質(zhì)酸羧甲基纖維素（Seprafilm） ，聚乙二醇（SprayGel） 。研究最廣泛的可吸收生物薄膜是生物膜和纖維素。生物膜7d之內(nèi)被吸收，28d可從體內(nèi)排出。羊膜移植、聚丙三醇酯、透明質(zhì)酸羧甲基纖維素基膜（HA-CMC膜）等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已被證明能防止術(shù)后腸粘連，但仍缺乏相關(guān)臨床研究。腹腔內(nèi)應(yīng)用抗粘連的屏障劑能減少術(shù)后粘連的形成及嚴(yán)重程度。不同的屏障劑對(duì)抗粘連的效果不同。Park等[15]對(duì)透明質(zhì)酸鈉和HA-CMC溶液與氧化再生纖維素膜（ORC）、聚丙醇酸膜進(jìn)行比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HA-CMC溶液和ORC膜均能減少術(shù)后粘連的發(fā)病率。然而，HACMC溶液優(yōu)于ORC膜，因?yàn)橥庥萌芤阂子谑褂?，特別適用于腸管多灶性損傷后的粘連預(yù)防。Dinarvand等[16]對(duì)具有抗粘連和抗炎作用的靜電紡絲納米纖維薄膜制成的聚己內(nèi)酯（PCL）、聚-L-丙交酯、聚乳酸-羥基酸（PLGA）與氧化再生纖維素間的比較研究表明，與其他膜相比，PLGA、PCL和Interceed減少粘連的能力更強(qiáng)。PLGA適用于預(yù)防術(shù)后粘連，并具有作為一種新的抗粘連劑應(yīng)用的潛力。

2.4 藥物制劑及生物療法

2.4.1 藥物制劑 主要通過(guò)防止纖維蛋白組織的持續(xù)存在，抑制成纖維細(xì)胞增殖起作用。大致可分成以下幾類：（1）減少炎癥反應(yīng)類，如非甾體類抗炎藥；（2）減少纖維沉積類，如奧曲肽、血漿酶和緩激肽釋放酶抑制、重組鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑；（3）其他，如組胺拮抗劑、抗生素、抗凝血?jiǎng)?、抗氧化劑、激素等。一般情況下，某些消炎藥可有效地防止粘連，但尚無(wú)相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。鹵夫酮（HF）是一個(gè)Ⅰ型膠原合成抑制劑，可加強(qiáng)物理屏障，防止粘連形成。Peyton等[17]在大鼠盲腸的磨損模型中研究顯示，角蛋白-HF水凝膠是一種新的治療劑，為防止術(shù)后粘連的發(fā)展提供了一個(gè)好方法，此方法是物理屏障和藥物聯(lián)合應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)研究表明，由鹵夫酮與幾丁聚糖包裹的羊膜可改善腹腔粘連[18]。蜂蜜和花粉被證實(shí)能有效預(yù)防術(shù)后腹部粘連[19]，這些效果被認(rèn)為源于其抗炎和抗氧化性能。異丙酚在不影響細(xì)菌性腹膜炎模型大鼠傷口愈合的情況下，能減少術(shù)后腹腔內(nèi)粘連的形成，同時(shí)降低了氧化應(yīng)激反應(yīng)性腹膜炎[20]。腸缺血/再灌注會(huì)引起組織缺氧和損傷，導(dǎo)致炎癥，最終可能會(huì)引起腸粘連。實(shí)驗(yàn)研究證明，十六酰胺乙醇[21]與谷氨酰胺[22]均具有減輕由腸道缺血/再灌注損傷引起的腸道損傷及炎癥程度的作用，但其是否能有效降低腸粘連的發(fā)病率尚需進(jìn)一步研究。

2.4.2 生物療法 許多實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)IFN、表皮生長(zhǎng)因子、Smad7蛋白質(zhì)等在減輕術(shù)后粘連方面占有重要的地位。高壓氧（HBO）和粒細(xì)胞集落刺激因子的協(xié)同效應(yīng)在預(yù)防大鼠盲腸磨損術(shù)后粘連形成的方面有顯著作用，而HBO單獨(dú)治療不能有效減少粘連形成[23]。最新的研究顯示，N-乙酰-L-半胱氨酸通過(guò)減少氧化應(yīng)激和改善腹膜纖維蛋白溶解以減少粘連[24]。

3 展望

腸粘連病因多樣，發(fā)病機(jī)制尚未明確闡明。預(yù)防或治療腸粘連不能靠某一種藥或某一種手術(shù)方式解決，需多方面綜合應(yīng)用。腸粘連預(yù)防至今仍是醫(yī)學(xué)難題，要解決這一難題，需從發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步深入研究，確切闡明發(fā)病機(jī)制將有利于改善粘連防治的安全性和有效性。目前，臨床上尚無(wú)一種效果好、安全性高、價(jià)格低廉的防治腸粘連的藥物。但隨著研究的不斷深入，相信在不久的將來(lái)，會(huì)有更多的藥物應(yīng)用于臨床，腸粘連的治療將會(huì)取得更大的進(jìn)展。

4 參考文獻(xiàn)

[1] Munireddy S,Kavalukas S L,Barbul A.Intra-abdominal healing: gastrointestinal tract and adhesions[J].Surg Clin North Am,2010, 90(6):1227-1236.

[2] Schnüriger B,Barmparas G,Branco B C,et al.Prevention of postoperative peritoneal adhe-sions:a review of the literature[J]. Am J Surg,2011,201(1):111-121.

[3] Zhang R,Wu S S,Chen Z,et al.Impact of laparoscopic colorectal surgery on the peritoneal microstructural injury and expression of t-PA/PAI-1[J].Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi,2012,15(8): 837-840.

[4] Trastulli S,Cirocchi R,Listorti C,et al.Laparoscopic vs open resection for rectal cancer:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].ColorectalDis,2012,14(6):277-296.

[5] Brokelman W J,Lensvelt M,Borel Rinkes I H,et al.Peritoneal changes due to laparoscopic surgery[J].Surg Endosc,2011,25(1): 1-9.

[6]Lensvelt MM,Ivarsson ML,Brokelman WJ,et al.Decreased peritoneal expression of active transforming growth factor β1 during laparoscopic cholecystectomy with heated carbon dioxide[J]. Arch Surg,2010,145(10):968-972.

[7] Du J,Yu P W,Tang B.Application of stereology to study the effects of pneumoperitoneum on peritoneum[J].Surg Endosc,2011, 25(2):619-627.

[8] Catena F,AnsaloniL,DiSaverio S,et al.P.O.P.A.study:prevention of postoperative abdo-minaladhesions by icodextrin 4%solution after laparotomy for adhesive small bowel obstruction.A prospective randomized controlled trial[J].J Gastrointest Surg,2012,16(2): 382-388.

[9] Sheldon H K,Gainsbury M L,Cassidy M R,et al.A sprayable hyaluronate/carboxymethylcellulose adhesion barrier exhibits regional adhesion reduction efficacy and does not impair in-testinalhealing[J].J Gastrointest Surg,2012,16(2):325-333.

[10]Mayagoitia-González J C,Gudino-Amezcua LM,Rivera-Barragán V,et al.Prevention of intestinal adhesions as a result of intraperitoneal mesh with the addition of hyaluronic acid/carboxymethylcellulose gel.Experimental model in rats[J].Cir Cir, 2012,80(2):150-156.

[11] Lou W,Zhang H,Ma J,et al.In vivo evaluation of in situ polysaccharide based hydrogel for prevention of postoperative adhesion[J].Carbohydr Polym,2012,90(2):1024-1031.

[12] Wang D,Mo J,Pan S,et al.Prevention of postoperative peritoneal adhesions by O-carbox-ymethyl chitosan in a rat cecal abrasion model[J].Clin Invest Med,2010,33(4):254-260.

[13] Lauder C I,Garcea G,Strickland A,et al.Use of a modified chitosan-dextran gelto prevent peritonealadhesions in a rat model [J].J Surg Res,2011,171(2):877-882.

[14] Lauder C I,Strickland A,Maddern G J.Use of a modified chitosan-dextran gelto prevent p-eritonealadhesions in a porcine hemicolectomy model[J].J Surg Res,2012,176(2):448-454.

[15] Park J S,Cha S J,Kim B G,et al.An assessment of the effects of a hyaluronan-based solution on reduction of postsurgical adhesion formation in rats:a comparative study of hyaluronanbased solution and two film barriers[J].J Surg Res,2011,168(1): 49-55.

[16] Dinarvand P,Hashemi S M,Seyedjafari E,et al.Function of poly (lactic-co-glycolic acid)n anofiber in reduction of adhesion bands[J].J Surg Res,2012,172(1):1-9.

[17] Peyton C C,Keys T,Tomblyn S,et al.Halofuginone infused keratin hydrogel attenuates adhesions in a rodent cecal abrasion model[J].J Surg Res,2012,10:40.

[18] Washburn S,Jennell J L,Hodges S J.Halofuginone-and chitosan-coated amnion membranes demonstrate improved abdominaladhesion prevention[J].Scientific World Journal,2010,10: 2362-2366.

[19]CelepliS,Kismet K,Kaptanolu B,et al.The effect of oral honey and pollen on postopera-tive intraabdominal adhesions[J].Turk J Gastroenterol,2011,22(1):65-72.

[20]Aykas A,Yuzbasioglu MF,Kurutas E B,et al.Protective effects of propofol on peritoneal adhesions in cecal ligation and puncture model[J].BratislLek Listy,2010,11(5):253-257.

[21] Di Paola R,Impellizzeri D,Torre A,et al.Effects of palmitoylethanolamide on intestinalinjury and inflammation caused by ischemia-reperfusion in mice[J].J Leukoc Biol,2012,91(6): 911-920.

[22] Mondello S,Galuppo M,Mazzon E,et al.Glutamine treatment attenuates the development of ischaemia/reperfusion injury of the gut[J].Eur J Pharmacol,2010,643(2-3):304-315.

[23]Kece C,Yildiz F,Simsek A,et al.Synergistic effects ofhyperbaric oxygen and granulocyte colony stimulating factor on postoperative adhesion formation in a rat cecal abrasion model[J].Bratisl Lek Listy,2010,111(3):115-120.

[24] Chu D I,Lim R,Heydrick S,et al.N-acetyl-l-cysteine decreases intra-abdominal adhesion formation through the upregulation of peritoneal fibrinolytic activity and antioxidant defenses[J].Surgery,2011,149(6):801-812.

2012-10-29）

（本文編輯：歐陽(yáng)卿）

310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)（趙蕾）；杭州市第三人民醫(yī)院（楊關(guān)根、裘建明）

楊關(guān)根，E-mail：doctorjianmingqiu@163.com