段志勝 徐勉 張軍 胡祥

?綜述?

臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的研究進展

段志勝 徐勉 張軍 胡祥

糖尿病是胰島β細胞大量破壞，導(dǎo)致胰島素分泌嚴重缺乏引起的一組代謝疾病，可出現(xiàn)高血糖，酮癥酸中毒等，并由此引發(fā)各種臨床表現(xiàn)及各系統(tǒng)并發(fā)癥。隨著科學(xué)的進步，對糖尿病研究的也進一步深入，各種治療糖尿病的方法為患者提供了多樣的選擇機會，從傳統(tǒng)的口服降糖藥和胰島素，到糖尿病新指南明確胃轉(zhuǎn)流手術(shù)，再到日益成熟的干細胞移植術(shù)等。對于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus T1DM)患者目前常規(guī)治療方法需要終身依賴外源性胰島素，而且這種治療只能延緩疾病的病程，而不能從根本上治愈糖尿病，隨著疾病的進展，各種并發(fā)癥會隨之而來，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。目前雖然已有許多胰島移植、胰腺移植的研究成果，對糖尿病患者也是有效的治療方法，但供體的來源不足，免疫排斥反應(yīng)，倫理問題等限制其在臨床大量開展。近年來隨著干細胞研究的不斷深入，干細胞作為一類有自我更新性，多向分化潛能和高度增殖性的非特異性細胞，能夠在一定的微環(huán)境中分化成某些特定的功能細胞，如胰島素樣β細胞，在糖尿病治療中的作用也日漸突出，開辟了治療糖尿病的一條新途徑[1-2]。

一、用于糖尿病治療的干細胞類型

1.胚胎干細胞：胚胎干細胞是受精卵分裂發(fā)育成囊胚時，內(nèi)層細胞團的細胞，具有全能性，可以自我更新并具有分化為體內(nèi)所有組織的能力。98年末，兩個研究小組成功的培養(yǎng)出人類胚胎干細胞，保持了胚胎干細胞分化為各種體細胞的全能性，使科學(xué)家利用人類胚胎干細胞治療各種疾病成為可能。在治療糖尿病的研究中，胚胎干細胞在體外可誘導(dǎo)分化為分泌胰島素的β樣細胞[3]，并將分化的細胞移植到鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腎被膜下，能使糖尿病小鼠模型的高血糖恢復(fù)正常[4]。然而，人類胚胎干細胞的研究工作也引起了全世界范圍內(nèi)的很大爭議，出于免疫排斥反應(yīng)及社會倫理學(xué)方面的原因，有些國家甚至明令禁止進行人類胚胎干細胞研究[5]。

2.骨髓干細胞：骨髓干細胞主要由造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)和骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)組成，間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)是中胚層發(fā)育的早期細胞，由于其低的免疫原性，豐富的成體組織來源（廣泛存在于人體的骨髓、脂肪組織、新生兒臍帶及胎盤等）及具有多向分化潛能，在體內(nèi)或體外特定的誘導(dǎo)條件下，可分化為多種組織細胞，并且連續(xù)傳代培養(yǎng)和冷凍保存后分化潛能不受影響，避免了免疫排斥反應(yīng)、細胞來源及道德倫理的爭議，有望作為理想的種子細胞用于衰老和病變引起的組織器官損傷修復(fù)[6]。許多研究發(fā)現(xiàn)，BMSC在胰島微環(huán)境中可直接轉(zhuǎn)化為胰島β細胞，Hess等[7]將BMSC移植到鏈脲菌素所致的胰腺損傷糖尿病小鼠模型體內(nèi)，在其相應(yīng)損傷部位出現(xiàn)綠色熒光蛋白標記的骨髓源性內(nèi)皮細胞聚集、大多定居在胰小管和胰島，并出現(xiàn)一定數(shù)量分泌胰島素的陽性細胞，可降低小鼠的高血糖癥，證實BMSC可促進胰腺再生，達到治療糖尿病的目的。

3.臍帶來源的干細胞：臍帶血(human umbilical cord blood,HUCB)是臍帶內(nèi)及胎盤近胎兒一側(cè)血管內(nèi)的血液，含有豐富的干細胞和祖細胞，其主要包含造血干細胞和MSC；臍帶間充質(zhì)干細胞（umbilical cord mesenchymal stem cell，UCMSC）是一種從臍帶華爾通膠質(zhì)中分離出的新型干細胞,表達MSC的表面標記,不表達或低表達造血細胞和與移植排斥相關(guān)的細胞標記[8]。近來隨著研究的深入和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，UCMSC成為一種治療糖尿病的新方法。

UCMSC其形態(tài)和生物學(xué)特點與BMSC相似，同樣具有多向分化能力，在一定條件下可以分化為骨細胞[9-10]、神經(jīng)細胞[11]、胰島素樣細胞[12]等。但UCMSC來源更豐富，再生能力強，是成人骨髓干細胞再生能力的10 ～ 20倍；并且臍血干細胞的表面抗原性很弱，不被受體的免疫系統(tǒng)所識別，移植物抗宿主病極少見，可以忽略人類白細胞抗原(HLA)配型問題[13-14]。因此，臍帶作為一新干細胞來源，較骨髓中采集的干細胞，有更加易于采集、存儲、抗原性小、被病毒及癌細胞污染可能性小等優(yōu)點[15-16]，正日益受到重視。

二、干細胞技術(shù)治療糖尿病的潛在機制

糖尿病發(fā)生的主要機制是胰島β細胞數(shù)量減少和胰島素分泌功能障礙。利用干細胞技術(shù)治療糖尿病的主要理論依據(jù)是干細胞具有多向分化和增殖能力，在一定條件下可以分化成分泌胰島素的β樣細胞，重建內(nèi)源性胰島素分泌功能，補充胰島素的不足，達到降糖目的。在糖尿病相關(guān)并發(fā)癥中，干細胞同樣歸巢到損傷部位，發(fā)揮其“萬能細胞”應(yīng)有的功能，在不同的部位或器官分化成不同的組織細胞，如內(nèi)皮細胞，表皮細胞，視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，心肌細胞等，進而改善高血糖造成的各器官損傷。此外，干細胞參與免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)免疫耐受，可重建胰島的免疫平衡，還可能釋放各種細胞生長因子，促進向胰島β細胞的分化和增殖，達到治療糖尿病的作用.

三、MSC治療糖尿病的實驗研究與臨床應(yīng)用

1.MSC分化為胰島分泌細胞：MSC移植治療T1DM是一種行之有效的方法，在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境下，MSC可以向各種細胞分化。將一定數(shù)量的MSC通過動脈導(dǎo)管注入到胰腺等組織中，在胰腺組織微環(huán)境的誘導(dǎo)下分化增殖為胰島樣細胞，替代損傷的胰島β細胞合成胰島素等功能，起到治療糖尿病的作用。Gao等[17]采集人類臍血標本將其進行分離，使用細胞外基質(zhì)膠將人MSC在體外培養(yǎng)分化為胰島素分泌細胞，觀察可見細胞團樣結(jié)構(gòu)，胰島素陽性細胞占誘導(dǎo)細胞的（25.2 ± 3.4）﹪。Chi等[18]也將MSC在體外培養(yǎng)，純化后的MSC經(jīng)β羥基乙醇，表皮生長因子及激活素等誘導(dǎo)后細胞形態(tài)發(fā)生變化，聚集成團，形成胰島樣細胞團，并經(jīng)胰島素免疫熒光染色測定，顯示陽性反應(yīng)，而且誘導(dǎo)后的細胞可以分泌胰島素，并經(jīng)誘導(dǎo)分化可表達某些胰島素相關(guān)基因如PDX- 1，Ngn3，ILS-1，PAX6，PAX4，GLUT-2等[19]，說明了在體外人類MSC可分化為胰島樣細胞。在臨床應(yīng)用中，MSC同樣可以分胰島素樣細胞及胰島素相關(guān)基因PAX-6 PDX-1 ISL-1等，升高血漿胰島素及C肽水平[20-21]。

2.MSC移植對血糖水平的改善：糖尿病是血糖升高引起的一組代謝性疾病，UCMSC分化的胰島樣細胞，對高血糖有無反應(yīng)，能否達到降低血糖效果，研究者將UCMSC胞移植到高糖小鼠的腎包膜下，觀察在體內(nèi)降低高血糖的效果，運用化學(xué)發(fā)光免疫分析研究胰島素分泌水平和對葡萄糖刺激反應(yīng)，結(jié)果顯示可誘導(dǎo)分化出胰島素陽性細胞，并且可以分泌濃度約為[（0.37 ± 0.06）MU/L]的胰島素，葡萄糖刺激指數(shù)為1.7，證明移植到腎被膜的人UCMSC在體內(nèi)可降低血糖水平[18]。Ngoc等[22]將來自小鼠骨髓或UCMSC及其誘導(dǎo)分化產(chǎn)生的胰島素樣細胞包裹在海藻酸鈉膜形成膠囊，并把膠囊移植到糖尿病小鼠腹腔，通過監(jiān)測血糖水平作為評價指標，同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠血糖降低。T1DM是T細胞缺陷的自身免疫性疾病，Zhao等[23]將UCMSC移植到自身免疫性引起糖尿病非肥胖糖尿?。∟OD）小鼠體內(nèi)，不僅高血糖得以逆轉(zhuǎn)，缺陷的CD4+CD62L+調(diào)節(jié)性T細胞也有改善，證實UCMSC既可以起到免疫調(diào)節(jié)作用，也可刺激β-細胞再生彌補胰島素分泌的不足。在臨床應(yīng)用中，Trivedi等[24]用脂肪組織來源的MSCs結(jié)合骨髓移植治療病史0.6 ～ 10年，年齡14 ～ 28歲的5例T1DM患者，靜脈輸注這些細胞后，沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，胰島素的需要量降低約30﹪ ～ 50﹪，C肽水平升高明顯，血糖控制穩(wěn)定。

3.MSC對免疫系統(tǒng)的作用：T1DM是T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病導(dǎo)致的胰腺β細胞選擇性破壞，使患者體內(nèi)胰島素分泌絕對不足。UCMSC移植，不僅可分化為胰島素樣細胞，達到降糖效果，還可使多種免疫細胞、免疫調(diào)節(jié)因子、抗體、補體等發(fā)生改變，原有的免疫網(wǎng)絡(luò)被打破，機體重建新的免疫網(wǎng)絡(luò)[25]。也有報道未分化及分化的MSC均具有免疫抑制作用，它們都不表達或僅表達可忽略低水平的MHC-2類分子，不表達B7-1,B7-2,CD40或CD40L，不能刺激同種異體T細胞，可抑制T細胞的擴增，因而不易被T細胞識別，能逃脫免疫排斥反應(yīng)[26-27]。國內(nèi)研究對臍帶，骨髓及外周血干細胞的表達情況進行比較，表明UCMSC和其他干細胞對細胞毒性淋巴細胞都有一定的免疫逃逸作用，但對NK細胞的免疫逃逸能力優(yōu)于其他兩種，這可能是UCMSC表明存在一定量的HLA-G，使其對NK細胞具有更強的免疫逃逸能力[28,31]。資料顯示UCMSC可以抑制反應(yīng)性T細胞的增殖，減少T淋巴細胞對胰島β細胞的損害[29-31]，使Th1細胞向Th2細胞方向轉(zhuǎn)化，提高調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量[32-33]。這可能是治療T1DM的一個重要因素。

4.MSC移植對糖尿病并發(fā)癥的改善研究：隨著糖尿病病程的發(fā)展，各種慢性并發(fā)癥相繼出現(xiàn)，臨床中以糖尿病腎病，下肢血管病變，心臟及視網(wǎng)膜病變多見，對于UCMSC治療相關(guān)并發(fā)癥的研究及臨床應(yīng)用也已取得突破。Ende等[34]將人臍帶血單個核細胞移植到2型糖尿病鼠(B6.Y-Lepob)體內(nèi)，同樣改善了血糖水平，而且腎小球肥大和腎小管擴張也趨于正?；娱L了小鼠的存活率。另有Lee等[35]采用人BMSC修復(fù)糖尿病NOD/scid鼠受損的胰島和腎小球，發(fā)現(xiàn)人BMSC能夠改善鼠胰腺β細胞功能，促進胰島素分泌，在觀察經(jīng)MSC治療后腎臟的變化，可以看到干細胞定位于受損小鼠腎臟部位，能減少炎細胞的滲出及腎小球基底膜的增厚，可分化為腎小球上皮細胞，修復(fù)受損腎臟，改善腎功能。

糖尿病足是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，是因糖尿病血管病變和神經(jīng)病變等因素，導(dǎo)致糖尿病患者足或下肢組織破壞的一種病變，一般治療難以達到滿意的效果，Kalka等[36]證明MSC可誘導(dǎo)生成血管內(nèi)皮細胞，逐漸形成新的毛細血管，達到促進血管再生，形成新的側(cè)支，改善和恢復(fù)患肢血流，同時可誘導(dǎo)生成表皮細胞，使損傷的表皮再生，促進潰瘍面愈合。國內(nèi)Yu等[37]將UCMSC懸液分多點注射到病變下肢，疼痛、冷感明顯緩解，有足部潰瘍，壞疽的，創(chuàng)面有不同程度的縮小、達到基本愈合，并能降低截肢平面或避免截肢，為缺血性下肢血管病的治療提供了新思路。

對于治療糖尿病的相關(guān)心臟并發(fā)癥，Abdel等[38]將MSC移植到糖尿病動物模型中，不僅可以降低血糖，升高C肽，達到降糖效果，還可導(dǎo)致心率，左心室壓，心臟收縮指數(shù)顯著增加，收縮壓顯著降低，能改善糖尿病患者的心臟功能，達到保護心臟的作用[39]。在另外一項評價心肌梗塞后MSC移植的安全性隨機，雙盲，安慰劑對照的研究中，表明靜脈注射不同劑量的MSC是安全有效的，對心律失常的控制有很好的效果，并且能改善肺功能，增加左心室射血分數(shù)，還可抑制心肌重構(gòu)，促進心肌細胞新生血管形成，提高心肌收縮力和成活力，并能改善糖尿病性心臟病患者心肌梗死發(fā)生的預(yù)后[40]。

Kicic等[41]對MSC誘導(dǎo)分化為視網(wǎng)膜光感受器細胞進行了體內(nèi)外實驗，結(jié)果表明在體外利用維A酸、?；撬岷虴GF大鼠BMSC可誘導(dǎo)分化為視網(wǎng)膜光感受器樣細胞，并且約有20﹪～ 32﹪的細胞表達光感受器細胞特異標志性蛋白-視紫紅質(zhì)、視蛋白。利用重組腺病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)，將標記有綠色熒光蛋白標志的MSC注入到大鼠的視網(wǎng)膜下腔，在體內(nèi)觀察MSC的誘導(dǎo)分化情況，可以看到帶有標志的MSC可以整合到視網(wǎng)膜的光感受器細胞層并同時表達光感受器細胞特異性標志，證明MSC可以誘導(dǎo)分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，同樣臍血干細胞移植到體內(nèi)，可表達人微管相關(guān)蛋白、人神經(jīng)元特定烯醇化酶、視紫紅質(zhì)及分泌多種免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)營養(yǎng)因子，起到保護神經(jīng)的作用，促進視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的再生[42-43]，為糖尿病并視網(wǎng)膜病變的治療帶來新希望。

四、MSC治療展望

盡管近年來對MSC的研究取得了很大進展，但目前仍存在不少問題有待解決。首先到目前為止對其還沒有十分完善的分離、培養(yǎng)、擴增方案，未能建立統(tǒng)一的鑒定標準，并且培養(yǎng)成功率低，體外培養(yǎng)易分化。在臨床應(yīng)用中MSC進入受體體內(nèi)后通過歸巢到達胰腺中的微環(huán)境中，增殖分化成胰島素樣細胞團，分泌胰島素，達到降糖的作用。但經(jīng)過全身血液循環(huán)到達胰腺，這樣是否影響到胰腺定居分化的細胞數(shù)量尚有待定論。此外，MSC具有多向分化和增殖的能力，可跨胚層分化，移植體內(nèi)后是否分化成腫瘤細胞，仍需要長期及大量的研究證實。目前大量研究證實MSC是安全有效的方法，但對于其長期安全性評價及合理化管理還需要更多的時間來對其進行完善，相信隨著科學(xué)的不斷進步，MSC在臨床的應(yīng)用上將有更加廣闊的前景。

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2012-04-19)

(本文編輯：蔡曉珍)

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2013.02.008

650101，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科(段志勝、徐勉)；深圳市北科細胞工程研究所（張軍、胡祥）

徐勉，Email ：xumian1960@sina.com

段志勝,徐勉,張軍, 等. 臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的研究進展[J/CD]. 中華細胞與干細胞雜志:電子版, 2013, 3(2): 94-98.