劉實(shí)

?學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴?

理解致癌性iPS重編程并用iPS細(xì)胞篩選抗癌藥

劉實(shí)

編者按 劉實(shí)博士關(guān)于iPS可能致癌性的探討，以及關(guān)于用iPS細(xì)胞進(jìn)行抗癌藥物篩選的提議，也許能夠給研究iPS細(xì)胞的學(xué)者一些啟示。當(dāng)然，無(wú)論是肯定還是否定劉實(shí)博士的觀點(diǎn)，都需要有更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)支持，而且也許在短時(shí)間內(nèi)不能得到一個(gè)結(jié)論。正如胚胎干細(xì)胞一樣，對(duì)其誘導(dǎo)生成的神經(jīng)干細(xì)胞是否在移植到患者身上后具有足夠的安全性，一直是Geron公司和FDA之間多年?duì)幾h的焦點(diǎn)。秉承“百花齊放、百家爭(zhēng)鳴”的原則，本刊愿意為干細(xì)胞領(lǐng)域的學(xué)者提供一個(gè)交流、溝通、爭(zhēng)鳴的平臺(tái)，目的是為了更好地促進(jìn)干細(xì)胞事業(yè)的發(fā)展，從而為人類提供更多的健康服務(wù)。

在過(guò)去七年里誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）被寄予很大的希望[1]。這主要是因?yàn)閕PS細(xì)胞曾被描述為與胚胎干細(xì)胞“不可區(qū)別”而可作為胚胎干細(xì)胞的“道德”替代物[2-3]，更有一些報(bào)告甚至聲稱產(chǎn)生“不致癌”的iPS細(xì)胞[4]。

從一開始筆者就指出iPS細(xì)胞是錯(cuò)誤編程的干細(xì)胞，或者更明確而言，是與自然產(chǎn)生癌細(xì)胞相比的人造癌細(xì)胞[5-6]。筆者觀點(diǎn)的形成首先是基于查閱文獻(xiàn)而揭示一些重編程因子與癌癥的關(guān)聯(lián)，另外更發(fā)現(xiàn)一些證據(jù)表明所謂的“不致癌”iPS細(xì)胞有致癌危險(xiǎn)。例如，筆者對(duì)山中伸彌發(fā)表在《科學(xué)》雜志的“不致癌”iPS細(xì)胞論文的[4]直接批評(píng)[7]導(dǎo)致他發(fā)表改錯(cuò)[8]并“感謝”指出的一些錯(cuò)誤。此后不久，山中伸彌研究組發(fā)表了論文描述其曾被認(rèn)為“安全”的iPS細(xì)胞具有“安全性的變異”[9]。

不幸的是，即使有對(duì)可靠批評(píng)的證實(shí)，而且還有2008年發(fā)表在《干細(xì)胞與發(fā)育》經(jīng)過(guò)同行評(píng)審的世界首篇關(guān)于iPS細(xì)胞的綜述[10]，但至今仍有很多iPS研究者不明白為何iPS細(xì)胞有癌性。有研究者試圖用蛋白[11]或RNA[12]來(lái)產(chǎn)生iPS細(xì)胞，盡管這些分子是一些致癌性重編程因子的下游產(chǎn)物因而用它們并不能去取iPS重編程內(nèi)在的致癌性[13-14]。更滑稽的是，一些研究還通過(guò)消除腫瘤抑制因子來(lái)提高iPS重編程的“效率”[15]。

筆者試圖在主流雜志上發(fā)表一篇闡述iPS重編程產(chǎn)生癌細(xì)胞可能機(jī)制的論文，但沒(méi)有雜志愿意發(fā)表這一獨(dú)特觀點(diǎn)。不過(guò)這篇論文還是發(fā)表在《邏輯生物學(xué)》[16]并上了一把“鎖”以保護(hù)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)。與此同時(shí)，相關(guān)專利申請(qǐng)也在反復(fù)寫作和修改，以便收集更多的證據(jù)來(lái)支持iPS細(xì)胞是癌細(xì)胞的判定和建立一個(gè)用iPS細(xì)胞篩選抗癌藥的基礎(chǔ)[17]。

對(duì)專利待批的用iPS細(xì)胞篩選抗癌藥的發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的介紹將超過(guò)本信的篇幅限制。但是，指明iPS重編程的重大危險(xiǎn)在于它通過(guò)引起代謝突變而把正常代謝變?yōu)樾律锎x產(chǎn)生癌細(xì)胞[17]這點(diǎn)很重要。這種致癌性代謝可通過(guò)各種表觀遺傳途徑實(shí)現(xiàn)。因此，只是避免基因組的重組[18-20]是不可能產(chǎn)生期望中的“安全”iPS細(xì)胞[21]。

對(duì)于iPS細(xì)胞真實(shí)特性透徹理解（見http://im1. biz/iPS.htm的不完全列表）的忽視導(dǎo)致了一個(gè)巨大錯(cuò)誤：相信iPS重編程是一個(gè)可以逆轉(zhuǎn)發(fā)育時(shí)鐘的技術(shù)而可將已分化成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄艿呐咛ゼ?xì)胞[22]。因此，認(rèn)識(shí)iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞不同[23]和與自然癌細(xì)胞相似[24]是很重要的。

如果正確理解iPS細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，或許會(huì)更易理解將癌性iPS細(xì)胞描述為“不致癌”還“道德的”胚胎干細(xì)胞替代物的欺騙。聽山中伸彌的諾貝爾講座[25]，筆者驚詫山中伸彌為何沒(méi)意識(shí)到他的技術(shù)員報(bào)告的雄鼠“懷孕”（長(zhǎng)腫瘤）實(shí)際上是降低膽固醇的藥具有致癌轉(zhuǎn)化作用。他不合邏輯的理解不僅使他能在“頂尖”雜志快速發(fā)表大量不實(shí)發(fā)現(xiàn)，而且還得了一個(gè)錯(cuò)誤的諾貝爾獎(jiǎng)[26]。

然而，把那些高影響的論文放在一邊，還原到實(shí)踐的專利或?qū)＠暾?qǐng)可能會(huì)顯示更多真相而不是忽悠。從這點(diǎn)出發(fā)，有趣的是山中伸彌雖然已得到產(chǎn)生iPS細(xì)胞原始方法的美國(guó)專利[27]，卻還提出了另外兩個(gè)選擇安全iPS細(xì)胞的專利申請(qǐng)[28-29]。這表明，作為iPS細(xì)胞之父，山中伸彌對(duì)用他的原始iPS重編程產(chǎn)生安全iPS細(xì)胞已失去信心。我懷疑[30]他的新方法是否真能選出“安全”的iPS細(xì)胞。

另一方面，快速產(chǎn)生的種類繁多iPS細(xì)胞或許為研究癌癥生物學(xué)一些重要方面提供了黃金機(jī)會(huì)并可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)有效除根的抗癌藥。因?yàn)閕PS重編程不只是與一些癌變轉(zhuǎn)化有“重疊”或“并行”[31-33]，實(shí)際上對(duì)贅生物的最基本過(guò)程——誘導(dǎo)致癌性代謝[16-17]作了貢獻(xiàn)。而這些由iPS重編程導(dǎo)致的致癌性代謝突變很可能是贅生物細(xì)胞特有的。因此，能有效抑制或殺死iPS細(xì)胞的藥可能是廣譜但又很少甚至沒(méi)有副作用的抗癌藥。

所以，讓我們一起努力將iPS細(xì)胞用到最好的用途，解密迷惑的癌癥生物學(xué)和發(fā)現(xiàn)有效的抗癌藥。

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2013-04-19)

(本文編輯：李少婷)

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2013.02.011

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劉實(shí)，Email：SVL8EPA@gmail.com

劉實(shí). 理解致癌性iPS重編程并用iPS細(xì)胞篩選抗癌藥[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志:電子版, 2013, 3(2): 106-107.