朱宏麗, 李寶玲

老年急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀

朱宏麗*, 李寶玲

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部血液科, 北京 100853）

急性髓系白血?。ˋML）隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高。由于老年AML患者化療完全緩解率低，治療相關(guān)死亡率高，長(zhǎng)期生存率低，預(yù)后差，尚缺乏統(tǒng)一有效的治療策略。本文就目前老年AML治療現(xiàn)狀作簡(jiǎn)單綜述，探討傳統(tǒng)化療、造血干細(xì)胞移植及新的靶向藥物在老年AML治療中的應(yīng)用。

白血病, 髓系, 急性; 老年人; 治療

急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML），亦稱急性非淋巴細(xì)胞白血病，是造血系統(tǒng)的髓系原始細(xì)胞克隆性惡性增殖性疾病。急性髓系白血病的中位發(fā)病年齡為65～70歲，且隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高，因此，AML是老年人較為多見(jiàn)的一種疾病。老年患者基礎(chǔ)疾病多、臟器功能差、對(duì)藥物毒副作用耐受性差，治療AML藥物相關(guān)不良反應(yīng)大，常伴有預(yù)后不良的染色體核型[1]存在及耐藥基因（MDR1）的過(guò)度表達(dá)[2]。老年患者細(xì)胞遺傳學(xué)病變發(fā)生率高，常伴有前驅(qū)血液系統(tǒng)疾病[3]，白細(xì)胞、造血干細(xì)胞病變等特點(diǎn)決定老年人化療相關(guān)病死率高，重癥感染及臟器衰竭等并發(fā)癥多，預(yù)后差。年齡是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)后因子，與接受相同治療的年輕患者相比，老年患者具有更低的完全緩解（complete remission，CR）率、無(wú)病生存率（disease free survival，DFS）、總生存率（overall survival，OS）及更高的治療相關(guān)死亡率（treatment-related mortality，TRM）、疾病的耐藥和復(fù)發(fā)[4]。因此，個(gè)體化的治療和強(qiáng)有力的支持治療是治療成功、生存期延長(zhǎng)的關(guān)鍵。

1 誘導(dǎo)緩解治療

老年患者由于年齡偏高及合并慢性內(nèi)科疾病，并不適用于大劑量的化療，因此，根據(jù)老年患者的不同情況實(shí)施個(gè)體化的治療方案顯得尤為重要。AML的誘導(dǎo)治療有DA（柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷）、MA（米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷）、IA（去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷），其中DA方案是標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解方案，緩解率40%～65%，無(wú)病生存期小于12個(gè)月[5]，3年DFS小于15%[6]。對(duì)于誘導(dǎo)緩解化療方案選擇及其中最佳劑量選擇、去甲氧柔紅霉素及米托蒽醌是否比柔紅霉素更有效等問(wèn)題目前仍存在爭(zhēng)議。Rowe等[7]對(duì)350例老年AML患者分別接受阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類（去甲氧柔紅霉素12mg/m2、柔紅霉素45mg/m2、米托蒽醌12mg/m2）誘導(dǎo)化療方案，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)去甲氧柔紅霉素在55～70歲患者有較高的CR率，但是在大于70歲患者CR率無(wú)明顯差異，三種誘導(dǎo)化療方案的DFS和OS無(wú)明顯差異。有研究表明，對(duì)伴隨預(yù)后較好的染色體異常及一般狀態(tài)較好的老年患者，強(qiáng)化療較減低劑量化療能夠帶來(lái)高緩解率和高DFS。對(duì)于那些不能耐受強(qiáng)化療誘導(dǎo)的老年患者采用較低強(qiáng)度的化療[小劑量阿糖胞苷、CAG（阿克拉霉素聯(lián)合小劑量阿糖胞苷和粒細(xì)胞集落刺激因子）等方案]。Burnett等[8]研究小劑量阿糖胞苷作為不能耐受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案選擇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CR率及OS均明顯優(yōu)于羥基脲組。近年來(lái)，CAG治療老年AML應(yīng)用廣泛，阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒細(xì)胞集落刺激因子3種藥物聯(lián)合使用既有效促進(jìn)白血病細(xì)胞的凋亡，又提高了白細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，同時(shí)抑制了白血病細(xì)胞的克隆，療效理想。該療法具有良好的CR率和總有效率，且化療毒副作用輕微，無(wú)嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器毒性，尤其對(duì)于高齡、并發(fā)癥多、對(duì)強(qiáng)化療不能耐受的患者更為適用。

TRM是老年患者接受化療的重要限制因素，足量化療在保證有效率的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)TRM的增加而影響老年患者的長(zhǎng)期生存率。10%～40%老年患者發(fā)生TRM，在年輕患者中TRM發(fā)生率＜10%[9]。因此，為了減少TRM，可選擇低強(qiáng)度的化療方案，在一個(gè)比較標(biāo)準(zhǔn)方案DA與米托蒽醌聯(lián)合依托泊苷的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，米托蒽醌聯(lián)合依托泊苷組CR率和兩年OS均低于DA組[10]。

2 緩解后鞏固治療

盡管CR可以使部分患者獲益，但是由于老年人機(jī)體各方面因素導(dǎo)致AML很容易復(fù)發(fā)及發(fā)展為難治性AML，所以老年AML患者緩解后的鞏固治療尤其重要。在過(guò)去的幾十年中，老年AML患者有很多緩解后鞏固的治療方案，但目前還沒(méi)有明確的資料顯示如何進(jìn)行緩解后的鞏固治療是有益的。CR1期老年AML患者緩解后的鞏固治療多采用1～2個(gè)周期的降低劑量后的改良大劑量阿糖胞苷或重復(fù)傳統(tǒng)3+7方案。Gardin等[11]報(bào)道416例新診斷AML、年齡≥65歲的患者的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，研究標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療后CR1緩解的治療情況。緩解后治療分兩組進(jìn)行，A組重復(fù)誘導(dǎo)治療方案，B組采用柔紅霉素45mg/（m2·d）d1或去甲氧柔紅霉素9mg/（m2·d）d1聯(lián)合阿糖胞苷60mg/（m2·12h）d1～5皮下注射，每月1個(gè)療程，重復(fù)6個(gè)療程治療。結(jié)果表明小劑量的治療（B組）2年OS為27%，4年OS為12%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療（A組），且具有縮短的再住院治療時(shí)間、降低輸血依賴性等優(yōu)點(diǎn)。有研究表明[12]，長(zhǎng)療程（6個(gè)療程）和短療程（3個(gè)療程）的鞏固化療，兩者DFS和OS無(wú)明顯差別。美國(guó)醫(yī)學(xué)調(diào)研委員會(huì)的癌癥和白血病B組（CAL-GB）試驗(yàn)高劑量阿糖胞苷治療老年患者沒(méi)有顯示整體效益，一部分有良好狀態(tài)、腎功能正常、正?；虻臀：诵偷幕颊呖煽紤]單一阿糖胞苷。

異基因造血干細(xì)胞移植是治療AML較為有效的手段，與年輕患者相比，老年患者因年齡大、重要臟器功能異常、高TRM及發(fā)生移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）的概率更高，老年AML患者一般不強(qiáng)調(diào)造血干細(xì)胞移植。Bertz等[13]對(duì)處于CR期的19例AML患者用氟達(dá)拉濱、美法侖、卡莫司汀進(jìn)行減低強(qiáng)度的預(yù)處理，然后接受非親緣或同胞供者的造血干細(xì)胞移植，顯示了良好的療效，研究表明采用非清髓造血干細(xì)胞移植，或減低預(yù)處理劑量的干細(xì)胞移植，通過(guò)植入后的移植物抗白細(xì)胞效應(yīng)清除白血病細(xì)胞，同樣能獲得移植物抗白血病作用，提高治療老年血液惡性腫瘤的療效。非清髓造血干細(xì)胞移植或減低預(yù)處理劑量的干細(xì)胞移植，為老年AML患者提供了根治的可能，但GVHD等移植相關(guān)并發(fā)癥和復(fù)發(fā)仍是我們面臨的難題，有待于進(jìn)一步積累臨床證據(jù)。

3 新的靶向藥物

近年來(lái)，對(duì)AML的治療研究集中于靶向治療方面，有些藥物已進(jìn)入臨床應(yīng)用，并取得了較理想的效果，為提高老年AML療效帶來(lái)了希望。

3.1 抗CD33單克隆抗體吉姆單抗/奧佐米星

CD33是一種細(xì)胞表面的受體，在急性髓性白血病的幼稚細(xì)胞中廣泛表達(dá)（＞90%），而在正常造血多能干細(xì)胞和非造血細(xì)胞上卻不存在這種抗原。因此，CD33可能成為AML免疫治療最適宜的靶向。目前，針對(duì)CD33抗原開(kāi)發(fā)的單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）有多種形式，并在臨床上治療AML已經(jīng)取得很大進(jìn)展。其中最具代表性的兩種mAb為吉姆單抗加奧佐米星和林妥珠單抗（Lintuzumab，HUM195）。2000年奧佐米星被FDA批準(zhǔn)上市，適用于60歲以上、CD33+、復(fù)發(fā)的AML患者[14]。老年AML在首次復(fù)發(fā)應(yīng)用奧佐米星治療CR率達(dá)到26%，但有長(zhǎng)期的骨髓抑制和患肝小靜脈閉塞病的危險(xiǎn)。

3.2 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

Ras蛋白是參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵性分子。Ras基因突變后，Ras蛋白持續(xù)處于活化狀態(tài)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增生而發(fā)生腫瘤。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾而不能結(jié)合于細(xì)胞膜并發(fā)揮作用，故有抗腫瘤作用。一個(gè)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)那些不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療方案的老年AML及骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）患者應(yīng)用法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑CR率可達(dá)到17%，部分可達(dá)血液學(xué)緩解、無(wú)疾病進(jìn)展[15]。

3.3 抗血管新生藥物

雷利度胺為第二代免疫調(diào)節(jié)劑藥物，對(duì)MDS5q-綜合征療效顯著，因而也被試驗(yàn)性地用于伴有5q-的AML患者的治療。貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，并于2004年被FDA批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，具有抗血管新生活性，目前已應(yīng)用于實(shí)體瘤。

3.4 嘌呤核苷類似物

氯法拉濱（Clofarabine）是二代嘌呤核苷類似物，Burnett等[16]報(bào)道了406例新診斷、老年AML和高危MDS患者的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，A組采用阿糖胞苷20mg（m2·12h）d1～10，每6周1個(gè)療程，B組采用氯法他濱20mg/m2d1～5，兩組均重復(fù)4個(gè)療程。結(jié)果表明B組CR率22%，總有效率38%，明顯高于A組CR率12%，總有效率19%，但兩者OS無(wú)明顯差異，且氯法他濱有較強(qiáng)的骨髓抑制作用，需要更多的支持治療。在氯法拉賓聯(lián)合或不聯(lián)合小劑量阿糖胞苷的研究中，聯(lián)合組明顯高于單藥組（CR率分別為63%和31%），而兩組的誘導(dǎo)病死率無(wú)明顯差異[17]。

3.5 FLT-3抑制劑

FLT-3是一種受體酪氨酸激酶，是AML中最常見(jiàn)的突變基因之一，有內(nèi)部重復(fù)串聯(lián)序列（FLT 3-IT D）和激活環(huán)點(diǎn)突變（FLT3-KDM）兩種形式[18]。有研究報(bào)道[19]，老年AML患者FLT-3基因突變的發(fā)生率為34%，其固有串聯(lián)重復(fù)地出現(xiàn)導(dǎo)致了高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高外周原始細(xì)胞和CD34+細(xì)胞比例降低，這與CR率和存活率降低有關(guān)。分子FLT-3受體酪氨酸激酶抑制劑通過(guò)阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)促使腫瘤細(xì)胞凋亡，從而對(duì)腫瘤疾病起到治療作用。

3.6 去甲基化藥物

DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)中一種最為重要的修飾，即由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyhransferase，DNMT）催化，將活性甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶的C5位上，形成5-甲基胞嘧啶的化學(xué)修飾過(guò)程。去甲基化藥物在DNA復(fù)制的過(guò)程中，結(jié)合到DNA就替代胞嘧啶與DNMT形成不可逆的復(fù)合物，使其失活，導(dǎo)致DNMT在體內(nèi)消耗。當(dāng)DNA合成缺乏DNMT時(shí)，子DNA中的胞嘧啶就不再被甲基化。因此，先前被甲基化的基因就能夠在子細(xì)胞中被重新表達(dá)，促進(jìn)正常細(xì)胞的分化、衰老和凋亡。氮雜胞苷（5-Azacitidine）[20]是一種去甲基藥物，具有抑制CPG島甲基化，誘導(dǎo)染色體斷裂，抑制RNA和DNA合成，抑制RNA轉(zhuǎn)運(yùn)及核糖體RNA的功能，此外還具有細(xì)胞毒性。高劑量的地西他濱能抑制DNA的合成，并產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)；低劑量的地西他濱導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，包括促進(jìn)分化、減少增殖以及促進(jìn)凋亡。最近的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[21]表明地西他濱對(duì)于復(fù)發(fā)AML、MDS患者總有效率達(dá)65%，且具有較小的毒副反應(yīng)。

4 結(jié) 語(yǔ)

盡管近年來(lái)老年AML患者的治療取得了一些進(jìn)展，但老年AML患者的整體療效仍較差，仍是臨床上很棘手的問(wèn)題。因此，老年AML患者的治療必須強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，對(duì)伴隨預(yù)后較好的染色體異常及一般狀態(tài)較好的老年患者應(yīng)該考慮侵襲性治療方案。腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)顯示高?；蛞话銧顩r差的患者應(yīng)該考慮臨床試驗(yàn)中的一些新方法或支持治療，以獲取生活質(zhì)量的改善。各種造血干細(xì)胞移植技術(shù)日趨完善成熟，為老年AML治愈提供了可能，新一代藥物聯(lián)合化療將進(jìn)一步增加化療藥物的療效，為老年AML患者帶來(lái)新的希望。

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（編輯: 周宇紅）

On therapy of acute myelogenous leukemia therapy in the elderly

ZHU Hong-Li*, LI Bao-Ling

(Department of Geriatric Hematology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

The incidence of acute myelogenous leukemia (AML) increases with aging. Due to the low complete remission rate and high treatment-related mortality and the poor prognosis, there is lack of unified and effective therapeutic strategies for elderly patients with AML. In this paper, we reviewed the current situation on treatment of AML in the elderly, including the roles of conventional chemotherapy, allogeneic stem cell transplantation and some novel targeted agents.

leukemia, myelogenous, acute; elderly; therapy

R733.71

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00141

2013?08?06;

2013?08?09

朱宏麗, Tel: 010-66876267, E-mail: bjzhuhl301@vip.sina.com