吳 攀 蔣小梅 鄭敏翠

湖南省兒童醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南長(zhǎng)沙410000

再生障礙性貧血(aplastic anaemia，AA，簡(jiǎn)稱再障)在臨床上表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少而肝、脾、淋巴結(jié)不腫大，是一種由于多種原因引起的骨髓造血功能代償不全的一組綜合病征。臨床大多數(shù)為慢性再障，起病比較隱匿且進(jìn)展緩慢，被發(fā)現(xiàn)時(shí)癥狀已經(jīng)明顯，此時(shí)起病時(shí)間就難以肯定確切，有些輕型病例在體格檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。我院聯(lián)合應(yīng)用抗胸腺免疫球蛋白(ATG)及環(huán)孢素(CSA)，司坦唑醇片治療兒童重型再生障礙性貧血治療13例小兒患者取得良好的臨床效果，故作以下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)本院對(duì)2010年1月—2012年12月收治的重型再生障礙性貧血(SAA)的13例患兒進(jìn)行聯(lián)合免疫抑制治療。均按全國(guó)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) （1987年全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)）診斷為SAA-I及SAA-II。其中男性8例，女性5例，年齡1歲4月～1歲3月（中位年齡6歲2月），分型為SAA-I型6例，VSAA型5例，SAA-II型2例。均采用聯(lián)合免疫抑制劑治療：ATG聯(lián)合CSA及司坦唑醇片治療。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)保護(hù) 患兒在治療前均清除嚴(yán)重感染灶，改善一般狀態(tài)，爭(zhēng)取盡早治療。

1.2.2 治療方案①ATG針(兔-抗ATG,生產(chǎn)批號(hào):TH141-02):4mg/(kg·d)靜脈滴注,共5 d。ATG使用前1 h開(kāi)始靜滴氫化可的松琥珀酸鈉8㎎/㎏.d，持續(xù)靜點(diǎn)至ATG結(jié)束,ATG總靜滴時(shí)間6h/d。第一天先予ATG 5mg靜滴1 h（作為皮試用），余量再在6 h內(nèi)勻速靜滴。②環(huán)孢素A:患兒在ATG使用前或后均口服CSA[起始量為3～5mg/(kg·d)]。根據(jù)血藥質(zhì)量濃度(峰濃度維持250～450μg/L,谷濃度150～250μg/L)調(diào)整藥物用量。③司坦唑醇片（雄激素）：3～6mg/(kg·d)，分3次口服。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

對(duì)網(wǎng)織紅細(xì)胞、CSA血藥濃度、血常規(guī)及肝腎功能等定期監(jiān)測(cè)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

按全國(guó)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為基本治愈（WBC＞4×109/L，PLT＞80×109/L，Hb100g/L以上，1年以上無(wú)復(fù)發(fā)）；臨床緩解（WBC＞3.5×109/L，PLT一定程度增加，Hb100g/L以上，3個(gè)月以上病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步）；明顯進(jìn)步（較治療前1月內(nèi)Hb常見(jiàn)值增長(zhǎng)30g/L以上，脫離輸注紅細(xì)胞，并維持3個(gè)月）及治療無(wú)效（充分治療未達(dá)明顯進(jìn)步者），前3項(xiàng)為有效。

1.5 輸血標(biāo)準(zhǔn)

PLT＜10×109/L，血紅蛋白＜60g/L時(shí)進(jìn)行機(jī)采血小板及濃縮紅細(xì)胞輸注。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)治療前和治療后不同時(shí)間的各類(lèi)血細(xì)胞均值分別兩兩之間進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

隨訪13例中基本治愈1例，緩解3例，明顯進(jìn)步4例，無(wú)效3例，死亡1例，1例因隨診時(shí)間較短暫時(shí)無(wú)法判斷，總有效率為61.54%。見(jiàn)表1。

表1 治療前后血象的變化(±s)

表1 治療前后血象的變化(±s)

注：與用藥前比較：*表示P＜0.05

時(shí)間WBC(×109/L)Ret(%)Hb（g/L）PLT(×109/L）治療前（13例）治療后半月（13例）治療后1月（13例）治療后3月（12例）治療后6月（11例）治療后12月（8例）治療后24月（4例）1.6±1.03 1.1±0.92*1.9±1.13 2.1±1.25*2.8±1.06*3.4±1.34*3.5±1.13*0.01±0.02 0.09±0.01*0.03±0.03 0.02±0.10*0.16±0.10*0.10±0.22*0.06±0.03*56±8.62 57±7.78 62±9.21 68±9.33 81±7.83*86±6.59*92±9.12*16±12.11 18±10.11 18±6.26 36±9.36 50±20.32*62±28.96*82±15.66*

2.2 影響療效因素

①環(huán)孢素血藥濃度：治療后3月成分血輸注次數(shù)比較，ATG治療后30 d內(nèi)達(dá)到CSA有效血藥濃度患兒較30 d以上達(dá)到者輸血次數(shù)減少。見(jiàn)表2。

表2 CSA達(dá)到有效血藥濃度時(shí)間與輸血次數(shù)比較

I組：治療30 d內(nèi)達(dá)有效血藥濃度（4例）

II組：治療30 d后達(dá)有效血藥濃度（8例）

②應(yīng)用ATG治療前發(fā)病時(shí)間：其中2例SAA-II型患者時(shí)間從病情加重開(kāi)始計(jì)算，應(yīng)用ATG治療前發(fā)病時(shí)長(zhǎng)者效果差。見(jiàn)表3。

表3 應(yīng)用免疫抑制劑治療前發(fā)病時(shí)間比較

3 討論

再障是由多種病因、多種發(fā)病機(jī)制引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，與T淋巴細(xì)胞及其分泌的某些造血負(fù)調(diào)控因子所致的造血干/組細(xì)胞增殖及分化損傷有密切關(guān)系。免疫抑制劑的治療通過(guò)殺傷T-淋巴細(xì)胞，抑制IL-2、IFN-γ、TNF-α等的產(chǎn)生，并促進(jìn)GM-CSF、G-CSF、IL-3等釋放，最終促使骨髓恢復(fù)造血功能。聯(lián)合免疫抑制劑的治療有利于藥物之間發(fā)揮協(xié)同作用，增加療效，縮短骨髓恢復(fù)造血的時(shí)間，并減少感染及出血發(fā)生的幾率，降低輸血次數(shù)及病死率。本組治療顯示ATG聯(lián)合CSA、司坦唑醇片治療有效率達(dá)61.54%，與有關(guān)資料相符[3-4]，且與接受骨髓移植相似。

從表1中可以看到，在治療初期，白細(xì)胞數(shù)機(jī)網(wǎng)織紅細(xì)胞有下降，后漸恢復(fù)，再上升，考慮可能初期藥物對(duì)骨髓造血功能暫未起效，而患者人處于病情進(jìn)展中。最后在有效患者中比較，白細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞先上升（治療后3個(gè)月），而血紅蛋白與血小板后上升（治療后6個(gè)月），最終達(dá)到有效指標(biāo)。

在治療SAA中時(shí)，造血生長(zhǎng)因子的作用及意義仍有分歧。在日本對(duì)118例AA患者進(jìn)行了多中心前瞻性治療研究，以免疫抑制治療＋G-CSF治療，使用G-CSF對(duì)所有極重型再障患者進(jìn)行治療，無(wú)G-CSF組的早期完全緩解率低于G-CSF組。但近期國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，從遠(yuǎn)期療效來(lái)看，長(zhǎng)期使用G-CSF無(wú)助于提高，并且可能使MDS的發(fā)生機(jī)會(huì)增加，因而不主張長(zhǎng)期使用，因此本組治療均為用造血生長(zhǎng)因子。

[1]謝壘,盛光耀,徐學(xué)聚,等.抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素治療重型再生障礙性貧血[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2011(9):701-702.

[2]秦巍,陳光福,高紅英,等.抗胸腺球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療兒童重型再生障礙性貧血9例分析[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2013（3）:339-341．

[3]Brodsky RA,Chen AR,Dorr D,et al.High-dose cyclophosphamidefor severe aplastic anemia:long-term follow-up[J].Blood，2010.

[4]Sugimori C,Chuhjo T,Feng X,et al.Minor population of CD，55-59.blood cells p redicts response to immunosuppressive therapy and p rognosisin patientswith aplastic anemia[J].B lood,2006,107(4):1308-1314.

[5]李玉玲,薛惠良.兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白治療重型再生障礙性貧血25例療效分析[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2011(2):82-85.