今年以來(lái)，葛蘭素史克、強(qiáng)生、羅氏等國(guó)際制藥巨頭皆因?qū)ζ煜滤幤愤M(jìn)行“超適應(yīng)癥推銷(xiāo)”，分別在美國(guó)和歐洲遭到巨額罰金或調(diào)查。
　　在中國(guó)，藥品超適應(yīng)癥推廣和使用，亦屬業(yè)內(nèi)公開(kāi)的秘密，但由于法規(guī)和監(jiān)管尚為空白，如何界定超適應(yīng)癥使用藥品的合理性，卻是一個(gè)難題。
　　《財(cái)經(jīng)》記者了解到，為遏制藥品超適應(yīng)癥使用亂象，中國(guó)正在醞釀出臺(tái)《藥品未注冊(cè)用法管理規(guī)定》，此《規(guī)定》由衛(wèi)生部醫(yī)政司牽頭起草，目前已完成討論稿。
　　據(jù)知情者透露，《規(guī)定》將對(duì)藥品未注冊(cè)用法進(jìn)行界定。
　　所謂藥品未注冊(cè)用法，是指醫(yī)師、藥師對(duì)藥品所使用的劑量與方法不在注冊(cè)的藥品說(shuō)明書(shū)之內(nèi)，主要包括藥品超出適應(yīng)癥、給藥途徑、給藥劑量、適應(yīng)人群使用。
　　在臨床實(shí)踐中，超出說(shuō)明書(shū)適用癥使用藥品的現(xiàn)象最為常見(jiàn)。
　　雖然業(yè)界普遍認(rèn)為，當(dāng)患者生命遭到危及、或出于提高患者生活質(zhì)量、重新恢復(fù)其健康目的，而現(xiàn)有藥品適應(yīng)癥、給藥途徑或用法用量都無(wú)可選用時(shí)，超適應(yīng)癥用藥有其必要性。
　　但不可回避的是，超適應(yīng)癥使用藥品存在多重風(fēng)險(xiǎn)。由于超適用癥用藥未經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其有效性不可知，同時(shí)還存在產(chǎn)生不良反應(yīng)的隱患。更大的風(fēng)險(xiǎn)在于，有些藥企故意超適應(yīng)癥推廣藥品，忽視患者用藥安全，謀取額外利益。
　　上?！把鬯庨T(mén)”與超適應(yīng)癥
　　超適應(yīng)癥問(wèn)題進(jìn)入中國(guó)公眾視野始于2010年，即安維?。ㄘ惙ブ閱慰棺⑸湟?，Avastin，又名阿瓦斯?。┮l(fā)的上?！把鬯庨T(mén)”事件。
　　安維汀是瑞士羅氏制藥全資子公司基因泰克公司（Genentech）所研發(fā)生產(chǎn)的一種抗腫瘤藥物，其通過(guò)抑制人類(lèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而起作用。
　　2004年，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)安維汀在美國(guó)上市。
　　2010年5月，安維汀經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（下稱國(guó)家藥監(jiān)局）批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。
　　在過(guò)去數(shù)年的臨床使用中，不少醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，將安維汀用于老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼科疾病的治療，效果良好，且價(jià)格相對(duì)低廉，從而被廣泛使用。
　　但無(wú)論是美國(guó)或中國(guó)的藥監(jiān)部門(mén)，均未批準(zhǔn)安維汀對(duì)于眼科的適應(yīng)癥。
　　2010年9月6日和8日，共有兩批116名患者到上海市第一人民醫(yī)院眼科接受安維汀注射，結(jié)果有61名患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀。
　　初期，此事件被認(rèn)為是超適應(yīng)癥用藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的典型案例，被媒體廣為報(bào)道。
　　同年9月22日，上海市藥監(jiān)局發(fā)布通報(bào)稱，經(jīng)過(guò)羅氏公司總部和上海藥品鑒定機(jī)構(gòu)分別對(duì)查獲的四瓶藥品進(jìn)行鑒定，確定造成這次不良反應(yīng)事件的安維汀為假藥。
　　2012年6月，上海市第一人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、眼科主任許迅告訴《財(cái)經(jīng)》記者，造成“眼藥門(mén)”事件的假藥是不法分子以生理鹽水灌裝入瓶，再用所購(gòu)包裝材料進(jìn)行包裝制成，并非真正的安維汀。
　　此后，這些假藥被銷(xiāo)售給上海瑞安腫瘤診所，其中一部分，又經(jīng)該診所銷(xiāo)售給了上海市第一人民醫(yī)院，用于眼科病人注射，從而導(dǎo)致了不良反應(yīng)事件的發(fā)生。
　　雖然安維汀最后被證實(shí)并非“眼藥門(mén)”罪魁禍?zhǔn)?，但這起事件的發(fā)生正是由超適應(yīng)癥使用引起。
　　實(shí)際上，超過(guò)說(shuō)明書(shū)用藥是一個(gè)普遍現(xiàn)象。
　　在2012年6月召開(kāi)的第二屆合理用藥大會(huì)上，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心高級(jí)評(píng)審員陳曉媛的報(bào)告指出，全球有21％已批準(zhǔn)藥物存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況。其中，在成人用藥中占7.5％－40％，在兒科用藥中的比例高達(dá)50％－90％。
　　另一項(xiàng)針對(duì)歐洲五國(guó)兒科病房的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，46％的處方中存在超適應(yīng)癥用藥的情況。
　　而中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心主任李幼平的一項(xiàng)調(diào)查也顯示，2010年，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院98％的住院患兒接受過(guò)超說(shuō)明書(shū)用藥。
　　由于超說(shuō)明書(shū)用藥，并未得到完整的臨床研究驗(yàn)證，使患者面臨風(fēng)險(xiǎn)。
　　國(guó)家藥監(jiān)局2011年12月26日發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)就提到，須警惕維生素K1注射液的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，這種注射液用于治療各種維生素K缺乏引起的出血性疾病。
　　報(bào)告分析顯示，在維生素K1注射液造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告中，有52.4％的病例是由于其被用于呼吸道和消化道疾病治療而引發(fā)，超適應(yīng)癥使用情況嚴(yán)重。
　　超適應(yīng)癥合理嗎
　　陳曉媛的報(bào)告稱，超說(shuō)明書(shū)用藥的情況在各個(gè)治療領(lǐng)域內(nèi)廣泛存在，其中尤以抗精神病藥、抗感染藥、抗腫瘤藥物最為常見(jiàn)。
　　所謂“超適應(yīng)癥”概念可分為兩個(gè)層面。于醫(yī)生而言，是“超適應(yīng)癥使用”，即超出藥品使用說(shuō)明書(shū)明示的適應(yīng)癥范圍使用藥物。
　　陳曉媛以抗腫瘤藥物為例，分析超說(shuō)明書(shū)用藥常見(jiàn)原因?yàn)椋耗[瘤疾病特點(diǎn)決定了多數(shù)腫瘤缺乏可治愈性治療手段，甚至缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療。由此，在現(xiàn)有常規(guī)治療失敗后，需要尋找新的治療方式，這種情況對(duì)于終末期患者尤為常見(jiàn)。此時(shí)，醫(yī)生和患者往往愿意承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)，嘗試新的治療方法。而治療腫瘤通常需要種類(lèi)繁多的輔助用藥，更增加了超說(shuō)明書(shū)用藥的可能性。
　　此外，新藥審批滯后于臨床實(shí)踐，也是超說(shuō)明書(shū)用藥的一個(gè)重要原因。
　　因?yàn)樾滤幣鷾?zhǔn)時(shí)往往基于有限數(shù)據(jù)，大多藥品上市后會(huì)進(jìn)行優(yōu)化探索研究，致使臨床實(shí)踐與說(shuō)明書(shū)內(nèi)容脫節(jié)。同時(shí)，因?yàn)樾逻m應(yīng)癥、新用法用量批準(zhǔn)須基于臨床試驗(yàn)，而完成符合注冊(cè)要求的臨床試驗(yàn)成本較高，企業(yè)往往缺乏動(dòng)力申請(qǐng)新的注冊(cè)。
　　再有就是，有的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不準(zhǔn)確或不完整，缺乏充分指導(dǎo)信息，或是同一品種不同廠家說(shuō)明書(shū)不統(tǒng)一。
　　具體而言，有些藥品在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)用于某些疾病的治療。但當(dāng)其進(jìn)入中國(guó)后，藥品生產(chǎn)商出于實(shí)際考慮，往往先只向國(guó)家藥監(jiān)局申報(bào)部分適應(yīng)癥，以求批準(zhǔn)藥品先行上市，而沒(méi)有申報(bào)的適應(yīng)癥就限制了臨床應(yīng)用。
　　比如，默沙東公司生產(chǎn)的安康信（依托考昔片，Arcoxia）在中國(guó)上市時(shí)，其注冊(cè)的適應(yīng)癥是用于治療痛風(fēng)，而這種藥在國(guó)外還能夠被用于骨關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛，且效果良好。后來(lái)默沙東公司又申請(qǐng)了骨關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥，才解決了這種藥在中國(guó)的使用問(wèn)題。
　　2010年的上?！把鬯庨T(mén)”事件主角安維汀用于治療老年性黃斑變性確有療效。此次事件之后，衛(wèi)生部和國(guó)家藥監(jiān)局最終特批北大人民醫(yī)院和上海市第一人民醫(yī)院，在進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)臨床觀察記錄的前提下，可在有限范圍內(nèi)將安維汀用于眼科治療。
　　目前，北大人民醫(yī)院眼科每周三次安排患者接受安維汀注射，每次約20人－30人，該藥5400元一支，10個(gè)病人分?jǐn)?，病人需要掛眼底病的教授?hào)。
　　而在上海市第一人民醫(yī)院眼科，每周約有40人使用安維汀，成本是每瓶5075元，5個(gè)人分?jǐn)偅咳?015元。病人若想注射此藥需提前數(shù)月預(yù)約，可見(jiàn)其受歡迎程度。
　　質(zhì)疑之聲
　　除了臨床的實(shí)際需要，另一種情況則是制藥公司的 “超適應(yīng)癥推廣”，即指出于商業(yè)目的，有意誘導(dǎo)醫(yī)院和醫(yī)生，超出藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥范圍用藥。
　　對(duì)于這種行為，各國(guó)皆嚴(yán)格控制，美國(guó)更是頻頻向違規(guī)公司開(kāi)出巨額罰單。
　　2012年7月，美國(guó)司法部宣布，葛蘭素史克公司對(duì)該部門(mén)提出的違規(guī)營(yíng)銷(xiāo)處方藥物等三項(xiàng)指控認(rèn)罪，并同意支付30億美元罰款了結(jié)此案。在美國(guó)司法部的指控中，便包括超適應(yīng)癥推廣，比如葛蘭素史克把僅適用于成年人的抗抑郁藥物帕羅西汀推廣給18歲以下的患者使用。
　　而僅在此前一個(gè)月，另一家國(guó)際制藥巨頭強(qiáng)生公司剛剛同意支付22億美元罰款，以結(jié)束美國(guó)司法部等機(jī)構(gòu)對(duì)其精神病治療藥物維思通（利培酮片，Risperdal）和其他幾種藥物進(jìn)行超適應(yīng)癥推廣的調(diào)查。
　　更早的2009年至2010年間，美國(guó)輝瑞（Pfizer）、美國(guó)禮來(lái)（Lilly）、瑞士諾華（Novartis）等多家公司皆因超適應(yīng)癥推廣，分別被罰款23億－4億美元。
　　雖然在中國(guó)，目前尚未有制藥企業(yè)因超適應(yīng)癥推廣而被追責(zé)的案例。但已有制藥公司受到質(zhì)疑。
　　2012年5月，同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院血管外科主任張強(qiáng)在其微博上質(zhì)疑，為何在歐美僅限于房顫或關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓“預(yù)防”的藥物拜瑞妥，近來(lái)卻在中國(guó)被大量用于靜脈血栓的“治療”。
　　拜瑞妥為德國(guó)拜耳公司與美國(guó)強(qiáng)生公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的口服新藥。該藥可阻斷凝血酶的生成途徑，進(jìn)而預(yù)防凝血導(dǎo)致的血栓。
　　骨科大手術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率較高，是患者手術(shù)期死亡的主要原因之一。一般接受這類(lèi)手術(shù)的患者需進(jìn)行靜脈血栓預(yù)防。
　　張強(qiáng)在解釋提出公開(kāi)質(zhì)疑的原因時(shí)表示：靜脈血栓患者，一般都會(huì)使用華法林，這是一種自1954年即問(wèn)世，使用迄今的抗凝血藥物，且效果良好，價(jià)格低廉。有原先使用華法林的患者被醫(yī)生要求改用拜瑞妥，于是來(lái)向他咨詢此藥物。
　　張強(qiáng)在詢問(wèn)了國(guó)外同行和查閱了相關(guān)資料后，發(fā)現(xiàn)拜瑞妥并沒(méi)有對(duì)治療血栓有明確的指征。
　　上海第六人民醫(yī)院骨科主任曾炳芳告訴《財(cái)經(jīng)》記者，靜脈血栓的預(yù)防和治療原理，在廣義上是一致的，“因?yàn)轭A(yù)防是最好的治療”。但在具體的原理上卻有區(qū)別，預(yù)防指的是不讓血栓形成和引起栓塞，而治療則是讓已經(jīng)形成并栓塞血管的血栓消融，使栓塞的血管變得通暢。
　　由于張強(qiáng)是血管外科專(zhuān)家，此次指向著名跨國(guó)醫(yī)藥巨頭，一時(shí)間，“拜瑞妥超適應(yīng)癥”話題迅速發(fā)酵。
　　事實(shí)上，僅公開(kāi)報(bào)道的拜瑞妥超適應(yīng)癥使用案例就不在少數(shù)。權(quán)威文獻(xiàn)顯示，除了關(guān)節(jié)手術(shù)后的深靜脈血栓治療，該藥還用在腦血管病后遺癥長(zhǎng)期臥床下肢深靜脈血栓和剖腹產(chǎn)術(shù)后深靜脈血栓等多個(gè)病癥的治療上。
　　基于此，輿論普遍質(zhì)疑拜耳公司出于商業(yè)利益考慮，進(jìn)行藥品超適應(yīng)癥推廣。
　　對(duì)此，拜耳公司回復(fù)《財(cái)經(jīng)》記者的函件中稱：拜耳醫(yī)藥保健對(duì)于任何適應(yīng)癥外的市場(chǎng)推廣活動(dòng)均有明文禁止，其所有市場(chǎng)、銷(xiāo)售活動(dòng)都須經(jīng)該公司的審批通過(guò)后，方可執(zhí)行。
　　此外，也有知情人質(zhì)疑，拜瑞妥2011年在中國(guó)銷(xiāo)售收入1億元，其中40％來(lái)自非骨科的銷(xiāo)售。意即這4000萬(wàn)元，可能來(lái)自超適應(yīng)癥推廣。
　　對(duì)于這種說(shuō)法，拜耳公司未予置評(píng)。同時(shí)，該公司告知《財(cái)經(jīng)》記者，拜瑞妥2011年全球銷(xiāo)售收入約為8600萬(wàn)歐元。以當(dāng)年年底匯率折算，約為7億元人民幣。
　　此后，這場(chǎng)圍繞拜瑞妥的質(zhì)疑風(fēng)波，因無(wú)監(jiān)管部門(mén)介入，最終不了了之。
　　立法難題
　　事實(shí)上，如何拿捏超適應(yīng)癥用藥是否合理，在各國(guó)都屬難題。
　　根據(jù)中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心主任李幼平的研究，目前，僅有七個(gè)國(guó)家對(duì)超出說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行相關(guān)立法，分別為美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度，其余六國(guó)均允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥。
　　印度之所以禁止超說(shuō)明書(shū)用藥，是因其國(guó)內(nèi)對(duì)這種行為存在較大爭(zhēng)議。
　　反對(duì)意見(jiàn)認(rèn)為：超說(shuō)明書(shū)用藥會(huì)導(dǎo)致藥品濫用、增加耐藥及藥物不良事件發(fā)生，甚至可能造成患者死亡。同時(shí)，反對(duì)者認(rèn)為，印度患者受教育程度普遍偏低，知情同意難以實(shí)現(xiàn)，故西方國(guó)家允許超說(shuō)明書(shū)用藥的做法在印度不可行。
　　在已有立法的各國(guó)中，美國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的企業(yè)規(guī)范最詳盡。
　　如FDA規(guī)定：超說(shuō)明書(shū)用藥信息可經(jīng)電子、紙質(zhì)途徑傳播，但不得以口頭途徑傳播； 醫(yī)藥企業(yè)不得干預(yù)研究論文發(fā)表。此外，根據(jù)規(guī)定，F(xiàn)DA在發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)違規(guī)傳播超說(shuō)明書(shū)用藥信息時(shí)，將向其發(fā)出警告信。如果企業(yè)沒(méi)有做出改正，該局將訴諸法律途徑。
　　雖然中國(guó)已先后制定了規(guī)范臨床用藥的多部法規(guī)，包括《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》《處方管理辦法》等，在安維汀“眼藥門(mén)”事件后不久，國(guó)家藥監(jiān)局還專(zhuān)門(mén)發(fā)出通知，要求加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械進(jìn)口和使用。但是迄今為止，中國(guó)尚無(wú)法規(guī)針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題做出專(zhuān)門(mén)規(guī)范。
　　2010年3月，廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》，成為中國(guó)第一部由專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范。
　　這份《專(zhuān)家共識(shí)》認(rèn)為，在根據(jù)合理的科學(xué)理論、專(zhuān)家意見(jiàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn)獲得的資料后，同時(shí)出于對(duì)患者利益的考慮，沒(méi)有欺騙行為等前提下，“藥品未注冊(cè)用法”是合理的。
　　但《專(zhuān)家共識(shí)》指出，在臨床實(shí)踐中，藥品未注冊(cè)用法應(yīng)具備多個(gè)條件，其中包括：在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品；用藥目的必須僅僅是為了患者的利益，而不是試驗(yàn)研究；有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)，比如充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、多年臨床實(shí)踐證明及申請(qǐng)擴(kuò)大藥品適應(yīng)癥的研究結(jié)果等；經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)或藥事管理委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；應(yīng)書(shū)面告知患者藥品未注冊(cè)用法的性質(zhì)和該用法可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)，并在患者表示理解后簽署知情同意書(shū)。
　　不過(guò)，這份由行業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布的《專(zhuān)家共識(shí)》并不具備法律的強(qiáng)制效力，更偏向于學(xué)術(shù)探討和行業(yè)建議。
　　廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院主任藥師吳曉玲透露，正由衛(wèi)生部醫(yī)政司牽頭起草的《藥品未注冊(cè)用法管理規(guī)定》的主體內(nèi)容，與前述《專(zhuān)家共識(shí)》接近，只是細(xì)節(jié)更加完善，吳曉玲先后參與了《規(guī)定》和《專(zhuān)家共識(shí)》的起草。
　　多位醫(yī)學(xué)界人士表示，如果《規(guī)定》得以出臺(tái)，將使得藥品超適應(yīng)癥使用合法化，并得到規(guī)范。一旦因用藥問(wèn)題發(fā)生醫(yī)療糾紛，醫(yī)務(wù)人員可降低法律風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)“幫了病人，又保護(hù)了自己”的目的。
　　但知情人士透露，業(yè)界對(duì)于《規(guī)定》仍有爭(zhēng)議，有專(zhuān)家認(rèn)為，在中國(guó)普遍存在藥企向醫(yī)生給予回扣等利益輸送的現(xiàn)實(shí)下，如何把握合理的藥品超適用癥使用邊界，是一個(gè)難題。
　　他們擔(dān)心的是，由國(guó)家出臺(tái)超適應(yīng)癥規(guī)則，可能縱容醫(yī)生或藥企過(guò)濫地超適應(yīng)癥使用藥品，背離立法初衷。
　　本刊記者田鵬、實(shí)習(xí)生王悅對(duì)此文亦有